KSH01-TCRT Kiinteät kasvaimet (KSH01-TCRT)

Sisällyttämiskriteerit:

• Osallistua vapaaehtoisesti kliiniseen tutkimukseen; ymmärtää täysin tämän tutkimuksen ja allekirjoittaa tietoisen suostumuksen vapaaehtoisesti; olla halukas seuraamaan ja pystymään suorittamaan kaikki kokeelliset menettelyt;
• Mies tai nainen, 18–70-vuotiaat (mukaan lukien);

• Kohteet, joilla on edenneet pahanlaatuiset kiinteät kasvaimet, jotka on vahvistettu histologialla tai sytologialla;

  • Annoksen korotusvaihe: kohteet, joilla ei ole standardihoitoa tai jotka ovat epäonnistuneet tai uusiutuneet tavanomaisen hoidon jälkeen tai jotka eivät siedä standardihoitoa positiivisella kohdeekspressiolla;
  • Annoksen laajennusvaihe: kohdepositiiviset koehenkilöt, jotka etenivät ensilinjan hoidossa;
• HLA-A*02-positiivinen ja kasvainkohdepositiivinen (kohdekasvainsolujen värjäytymisintensiteetti on jaettu 0, 1+, 2+, 3+, >30 % syöpäsoluista ilmentää 2+ tai 3+ positiivista kohdetta kohtaan)
• Kaikki aiemman kasvaimia estävän hoidon aiheuttamat toksisuudet lieventyivät asteeseen 0-1 (NCI CTCAE version 5.0 mukaan) tai hyväksytylle tasolle sisällyttämis-/poissulkemiskriteerien osalta. Lukuun ottamatta muita toksisuuksia, kuten hiustenlähtöä ja vitiligoa, joiden tutkijat uskovat, että ne eivät aiheuta turvallisuusriskiä koehenkilöille;
• Riittävä elimen toiminta (ilman lääketieteellistä tukea, kuten verensiirtoa ja granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää 14 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota), määritellään seuraavasti:

• Verijärjestelmä:

  • Neutrofiilien määrä (ANC) ei ole pienempi kuin keskuksen normaaliarvon alaraja;
  • Valkosolut (WBC) eivät ole alempi kuin keskuksen normaaliarvon alaraja;
  • Verihiutalemäärä (PLT) ei ole pienempi kuin normaaliarvon alaraja keskustassamme;
  • Hemoglobiini (Hb) vähintään 0,8*LLN (normaalin alaraja);

• Maksan toiminta:

  • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN), Gilbertin taudin koehenkilöiden tulisi olla ≤ 3 × ULN;
  • aspartaattiaminotransferaasi (AST), alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤ 3 × ULN (annoksen laajennusvaiheessa koehenkilöt, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpä, voivat olla ≤ 5 × ULN); alkalinen fosfataasi (ALP) < 2,5 x ULN (kohteet, joilla on luumetastaaseja, ALP < 5 x ULN);

• Munuaisten toiminta:

  • Seerumin kreatiniini ≤1,5 ​​× ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-kaava: ([140-ikä] × paino [kg] × [0,85, vain naisille])/(72×kreatiniini (mg/dl)));
  • Laadullinen virtsan proteiini on ≤1+; jos laadullinen virtsan proteiini on ≥2+, vaaditaan 24 tunnin virtsan proteiinin kvantitatiivinen tutkimus ja jos 24 tunnin virtsan proteiinimäärä <1 g, se on hyväksyttävä;
• Koagulaatiotoiminto:

Ne, jotka eivät saaneet antikoagulaatiohoitoa: Kansainvälisen normalisoidun suhteen (INR), aktivoidun osittaisen tromboplastiiniajan (APTT) tulee olla pienempi tai yhtä suuri kuin 1,5 × ULN; potilaiden, joilla on maksaetäpesäkkeitä tai maksasyöpä, tulisi olla pienempi tai yhtä suuri kuin 2 × ULN;

• Fyysinen tila: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) -pisteet 0-1;
• Odotettu eloonjäämisaika ≥ 12 viikkoa;
• RECIST 1.1 -kriteerien mukaan on olemassa vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (annoksen laajennusvaihe) tai arvioitava leesio (annoksen eskalaatiovaihe);
• Arvioinnin jälkeen kohteesta voidaan kerätä riittävästi PBMC-soluja autologisten TCR-T-solujen valmistamiseksi;
• Arvioinnin jälkeen valmistetut autologiset TCR-T-solut ovat riittävän määrän ja laadultaan laadukkaita, ja niitä voidaan käyttää vastaavan annoksen kliiniseen uudelleeninfuusioon;
• Naispuolisilla, joilla on hedelmällisyyspotentiaali, on negatiivinen veriraskaustulos 3 päivää ennen solujen uudelleeninfuusiota, ja he ovat valmiita pidättäytymään seksistä tai ottamaan lääketieteellisesti hyväksyttyjä tehokkaita lääkkeitä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauteen raskausajan päättymisen jälkeen. viimeinen lääkitys. ehkäisymenetelmät (esim. IUD, kondomit);
• Mieshenkilöt ovat valmiita pitämään raittiutta tai ottamaan lääketieteellisesti hyväksyttyjä tehokkaita ehkäisymenetelmiä tietoisen suostumuksen allekirjoittamisesta 6 kuukauden ajan viimeisen lääkityksen päättymisen jälkeen eivätkä luovuta siittiöitä tänä aikana.
• Kaikkien koehenkilöiden on toimitettava kasvainkudosnäytteitä, joita voidaan käyttää kohdeanalyysiin. Näiden on oltava arkistoituja näytteitä tai tuoreita biopsianäytteitä (luun biopsianäytteitä ei hyväksytä). Vain ne, joilla on positiivinen kohdeilmaisu, voivat osallistua tutkimukseen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiemmat vakavat allergiset sairaudet, vakava lääkeaineallergia (mukaan lukien markkinoimattomat testilääkkeet) tai tunnettu allergia jollekin tässä ohjelmassa suositeltujen lääkkeiden komponenteille (mukaan lukien esikäsittelylääkkeet);
• Ne, jotka ovat saaneet sepelvaltimon rekonstruktiota aiemmin;
• Todisteet merkittävistä verenvuotohäiriöistä tai muusta merkittävästä verenvuotoriskistä:
• Aiempi kallonsisäinen verenvuoto tai intraspinaalinen verenvuoto;
• Kasvainvauriot tunkeutuvat suuriin verisuoniin ja niillä on ilmeinen verenvuotoriski;
• Tromboosi tai embolia tapahtui 6 kuukauden sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
• Kliinisesti merkittävä hemoptysis tai kasvainverenvuoto tapahtui 1 kuukauden sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
• Antikoagulanttihoitoa terapeuttisiin tarkoituksiin (paitsi pienimolekyylipainoinen hepariini) on käytetty 2 viikon sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
• Verihiutaleiden vastaisia ​​lääkkeitä, kuten aspiriinia (> 325 mg/vrk), klopidogreelia (> 75 mg/vrk), dipyridamolia, tiklopidiinia tai silostatsiinia, käytettiin 10 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusioatsoleita jne.;

• Sai seuraavat hoidot tai lääkkeet ennen solujen uudelleeninfuusiota:

  • parantumattomat haavat, haavaumat tai murtumat 28 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
  • Inokuloitu elävällä heikennetyllä rokotteella 28 päivän sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota;
  • Sai nitrosourea- tai mitomysiini C -hoidon 6 viikon sisällä ennen soluinfuusiota; saanut oraalista fluorourasiilihoitoa 2 viikkoa ennen soluinfuusiota tai lääkkeen puoliintumisajan sisällä (sen mukaan kumpi on pidempi);
• saanut kortikosteroideja 2 viikon sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota tai on odotettavissa, että kortikosteroidihoitoa voidaan tarvita verenoton, solujen keräämisen tai solujen uudelleeninfuusion aikana; lukuun ottamatta seuraavia tapauksia: lyhyt aika (≤7 päivää), annos enintään 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava annos kortikosteroidia ei-autoimmuunisairauksien ehkäisyyn tai hoitoon; paikalliset, intranasaaliset, intraokulaariset, intraartikulaariset tai inhaloitavat kortikosteroidit;
• Tunnetut leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai hallitsemattomat tai oireet aiheuttavat keskushermoston etäpesäkkeet, jotka ilmenevät kliinisinä oireina, aivoturvotuksena, selkäytimen kompressioina ja/tai etenevänä kasvuna. Potilaat, joilla on ollut keskushermoston etäpesäkkeitä tai selkäytimen kompressio, hyväksytään, jos he ovat selvästi saaneet hoitoa ja ovat kliinisesti stabiileja 8 viikon epilepsialääkkeiden ja steroidien käytön lopettamisen jälkeen ennen solujen uudelleeninfuusiota;
• Minkä tahansa muodon primaarisen immuunipuutoksen olemassaolo;
• On olemassa jokin aktiivinen autoimmuunisairaus tai autoimmuunisairaus, jonka uusiutumista odotetaan (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta: systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, psoriaasi, multippeliskleroosi, tulehduksellinen suolistosairaus, keuhkoastmapotilaiden tarve lääketieteellisesti laajentajat, lukuun ottamatta seuraavia: tyypin 1 diabetes; ihosairaudet, jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. vitiligo, psoriaasi, hiustenlähtö]; kilpirauhasen vajaatoiminta, joka saa vain hormonikorvaushoitoa; lapsuuden astma, joka on täysin remissiossa ilman interventioita aikuisiässä; tai muut, joiden ei odoteta kärsivän uusiutuminen ulkoisten laukaisimien puuttuessa);
• Kuuden kuukauden sisällä ennen solujen uudelleeninfuusiota on esiintynyt seuraavia tiloja: sydäninfarkti, vaikea/epästabiili angina pectoris, kliinisesti merkittävä rytmihäiriö, joka vaatii kliinistä hoitoa, aivoverenkiertohäiriö/halvaus, ohimenevä iskeeminen kohtaus, subarachnoidaalinen verenvuoto, sydämen vajaatoiminta New York Heart Associationin (NYHA) kanssa luokka ≥ II;
• Tällä hetkellä esiintyy hallitsematonta pleura-, perikardiaali- ja askiteseffuusiota;

• Ennen solujen uudelleeninfuusiota on:

  • Synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä
  • Sydämentahdistimen käyttö
  • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) < 50 %
  • QTcF-väli > 480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Sydämen troponiini I tai T > 2,0 ULN
  • Huonosti hallinnassa oleva diabetes (paastoverenglukoosi ≥ 13,3 mM)
  • huonosti hallinnassa oleva verenpaine (systolinen verenpaine ≥ 160 mmHg ja/tai diastolinen verenpaine ≥ 100 mmHg);
  • Pakotettu uloshengitystilavuus ensimmäisen sekunnin aikana (FEV1) ≤ 60 % tai niillä, jotka tarvitsevat lisähappihoitoa;
• Selittämätön kuume >38,5°C seulonnan aikana tai ennen solujen uudelleeninfuusiota (kasvaimesta johtuva kuume voidaan sisällyttää ryhmään tutkijan arvioiden mukaan);
• Tunnettu allogeenisten elinsiirtojen historia;
• Tunnettu alkoholin, psykotrooppisten aineiden tai huumeiden väärinkäyttö;
• sinulla on selkeä historia neurologisista tai mielenterveyshäiriöistä, kuten epilepsia, dementia, skitsofrenia jne.;
• Tiedetään, että hänellä on hankittu immuunikatooireyhtymä (AIDS);
• Tunnettu vakava aktiivinen virus-, bakteeri-infektio tai hallitsematon systeeminen sieni-infektio;
• Positiiviset virologiset testitulokset (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, kuppa);
• HBsAg-positiivinen tai HBcAb-positiivinen ja HBV-DNA > 200 IU/ml; HCV-Ab-positiivinen ja HCV-RNA korkeampi kuin tutkimuskeskuksen havaitsemisraja;
• Tutkijan arvion mukaan potilaan taustalla oleva tila voi lisätä riskiä saada kokeellista lääkehoitoa tai aiheuttaa sekaannusta myrkyllisten reaktioiden ja haittatapahtumien tulkinnassa;
• Odotetaan saavansa mitä tahansa muuta kasvainlääkehoitoa tutkimusjakson aikana;
• Naiset, jotka ovat raskaana tai imettävät;
• Muut tutkijat pitävät sopimattomana osallistua tähän tutkimukseen.