KSH01-TCRT Solide Tumore (KSH01-TCRT)

Einschlusskriterien:

• Freiwillige Teilnahme an klinischer Forschung; diese Forschung vollständig verstehen und freiwillig eine Einverständniserklärung unterzeichnen; bereit sein, allen experimentellen Verfahren zu folgen und in der Lage zu sein, diese durchzuführen;
• Männlich oder weiblich, im Alter von 18 bis 70 Jahren (einschließlich);

• Patienten mit fortgeschrittenen bösartigen soliden Tumoren, die durch Histologie oder Zytologie bestätigt wurden;

  • Dosiseskalationsphase: Patienten, die keine Standardbehandlung erhalten haben oder die nach einer Standardbehandlung versagt haben oder einen Rückfall erlitten haben oder die eine Standardbehandlung mit positiver Zielexpression nicht vertragen;
  • Dosisexpansionsphase: Ziel-positive Probanden, die mit der Erstlinientherapie Fortschritte machten;
• HLA-A*02-positiv und Tumorziel positiv (Färbungsintensität der Zieltumorzellen ist unterteilt in 0, 1+, 2+, 3+, >30 % der Krebszellen exprimieren 2+ oder 3+ positiv für das Ziel)
• Alle durch vorherige Antitumortherapie verursachten Toxizitäten wurden auf Grad 0-1 (gemäß NCI CTCAE Version 5.0) oder auf ein akzeptables Maß für die Einschluss-/Ausschlusskriterien gelindert. Abgesehen von anderen Toxizitäten wie Alopezie und Vitiligo, von denen die Forscher glauben, dass sie kein Sicherheitsrisiko für die Probanden darstellen;
• Ausreichende Organfunktion (ohne medizinische Unterstützung wie Bluttransfusion und Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor innerhalb von 14 Tagen vor der Zellreinfusion), definiert wie folgt:

• Blutsystem:

  • Die Neutrophilenzahl (ANC) ist nicht niedriger als die untere Grenze des Normalwerts des Zentrums;
  • Weiße Blutkörperchen (WBC) sind nicht niedriger als die untere Grenze des Normalwerts des Zentrums;
  • Die Thrombozytenzahl (PLT) ist nicht niedriger als die untere Grenze des Normalwerts in unserem Zentrum;
  • Hämoglobin (Hb) nicht weniger als 0,8*LLN (untere Normgrenze);

• Leberfunktion:

  • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), Patienten mit Gilbert-Krankheit sollten ≤ 3 × ULN sein;
  • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN (in der Phase der Dosisexpansion können Personen mit Lebermetastasen oder Leberkrebs ≤ 5 × ULN sein); alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 × ULN (Personen mit Knochenmetastasen, ALP ≤ 5 × ULN);

• Nierenfunktion:

  • Serum-Kreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel: ([140-Alter] × Gewicht [kg] × [0,85, nur für Frauen])/(72×Kreatinin (mg/dl)));
  • Das qualitative Urinprotein ist ≤1+; wenn das qualitative Urineiweiß ≥2+ ist, ist eine quantitative 24-Stunden-Urineiweißuntersuchung erforderlich, und wenn die 24-Stunden-Urineiweißquantität < 1 g ist, ist es akzeptabel;
• Gerinnungsfunktion:

Diejenigen, die keine Antikoagulationstherapie erhalten haben: International normalisierte Ratio (INR), aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) sollte kleiner oder gleich 1,5 × ULN sein; Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs sollten kleiner oder gleich 2 × ULN sein;

• Körperlicher Zustand: ECOG-Score (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0-1;
• Erwartete Überlebenszeit ≥ 12 Wochen;
• Gemäß RECIST 1.1-Kriterien liegt mindestens eine messbare Läsion (Phase der Dosisexpansion) oder eine auswertbare Läsion (Phase der Dosiseskalation) vor;
• Nach der Bewertung können im Subjekt genügend PBMC-Zellen gesammelt werden, um autologe TCR-T-Zellen herzustellen;
• Nach Auswertung sind die aufbereiteten autologen TCR-T-Zellen von ausreichender Menge und qualifizierter Qualität und können zur klinischen Reinfusion der entsprechenden Dosis verwendet werden;
• Weibliche Probanden mit fruchtbarem Potenzial haben innerhalb von 3 Tagen vor der Zellreinfusion ein negatives Blutschwangerschaftsergebnis und sind bereit, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach dem Ende der Zelle auf Sex zu verzichten oder medizinisch zugelassene hochwirksame Medikamente einzunehmen letztes Medikament. Verhütungsmaßnahmen (z. B. Spiralen, Kondome);
• Männliche Probanden sind bereit, ab dem Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis 6 Monate nach dem Ende der letzten Medikation abstinent zu bleiben oder medizinisch anerkannte hochwirksame Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen und in diesem Zeitraum kein Sperma zu spenden.
• Alle Probanden müssen Tumorgewebeproben zur Verfügung stellen, die für die Zielanalyse verwendet werden können, wobei es sich um archivierte Proben oder frische Biopsieproben handeln muss (Knochenbiopsieproben werden nicht akzeptiert). Nur diejenigen mit positiver Zielexpression können an der Studie teilnehmen.

Ausschlusskriterien:

• Vorgeschichte schwerer allergischer Erkrankungen, schwerer Arzneimittelallergie (einschließlich unvermarkteter Testarzneimittel) oder bekannter Allergie gegen einen Bestandteil der empfohlenen Arzneimittel (einschließlich Vorbehandlungsmedikamente) in diesem Programm;
• Diejenigen, die in der Vergangenheit eine Koronararterienrekonstruktion erhalten haben;
• Hinweise auf signifikante Blutungsstörungen oder ein anderes signifikantes Blutungsrisiko:
• Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder intraspinalen Blutung;
• Tumorläsionen dringen in große Blutgefäße ein und haben ein offensichtliches Blutungsrisiko;
• Thrombose oder Embolie trat innerhalb von 6 Monaten vor der Zellreinfusion auf;
• Klinisch signifikante Hämoptyse oder Tumorblutung trat innerhalb von 1 Monat vor der Zellreinfusion auf;
• Antikoagulanzientherapie für therapeutische Zwecke (außer niedermolekulares Heparin) wurde innerhalb von 2 Wochen vor der Zellreinfusion verwendet;
• Thrombozytenaggregationshemmer wie Aspirin (> 325 mg/Tag), Clopidogrel (> 75 mg/Tag), Dipyridamol, Ticlopidin oder Cilostazin wurden innerhalb von 10 Tagen vor der Zellreinfusion, Azole usw. verwendet;

• Erhielt die folgenden Behandlungen oder Medikamente vor der Zellreinfusion:

  • Nicht verheilte Wunden, Geschwüre oder Frakturen innerhalb von 28 Tagen vor der Zellreinfusion;
  • Innerhalb von 28 Tagen vor der Zellreinfusion mit attenuiertem Lebendimpfstoff geimpft;
  • Erhaltene Nitrosoharnstoff- oder Mitomycin-C-Behandlung innerhalb von 6 Wochen vor der Zellinfusion; eine orale Behandlung mit Fluorouracil 2 Wochen vor der Zellinfusion oder innerhalb ● der Halbwertszeit des Medikaments (je nachdem, was länger ist) erhalten haben;
• Erhaltene Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor der Zellreinfusion, oder es wird erwartet, dass eine Kortikosteroidbehandlung während der Blutentnahme, Zellentnahme oder Zellreinfusion erforderlich sein kann; außer in den folgenden Fällen: kurzzeitig (≤ 7 Tage), Dosis nicht höher als 10 mg/d Prednison oder äquivalente Dosis von Kortikosteroiden zur Vorbeugung oder Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen; topische, intranasale, intraokulare, intraartikuläre oder inhalierte Corticosteroide;
• Bekannte leptomeningeale Metastasen oder unkontrollierte oder symptomatische Metastasen des Zentralnervensystems, die sich durch klinische Symptome, zerebrales Ödem, Kompression des Rückenmarks und/oder fortschreitendes Wachstum manifestieren. Patienten mit Metastasen im Zentralnervensystem oder Rückenmarkskompression in der Vorgeschichte sind akzeptabel, wenn sie eindeutig behandelt wurden und nach 8-wöchigem Absetzen von Antikonvulsiva und Steroiden vor der Zellreinfusion klinisch stabil sind;
• Das Vorhandensein jeglicher Form von primärer Immunschwäche;
• Es besteht eine aktive Autoimmunerkrankung oder es besteht eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte und ein Rückfall wird erwartet (einschließlich, aber nicht beschränkt auf: systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Psoriasis, multiple Sklerose, entzündliche Darmerkrankung, Patienten mit Asthma bronchiale müssen medizinisch behandelt werden Dilatatoren, mit Ausnahme der folgenden: Typ-1-Diabetes; Hauterkrankungen, die keine systemische Therapie erfordern [z. B. Vitiligo, Psoriasis, Alopezie]; Hypothyreose, die nur eine Hormonersatztherapie erhält; Asthma im Kindesalter in vollständiger Remission ohne Intervention im Erwachsenenalter; oder andere, bei denen dies nicht zu erwarten ist Rückfall ohne äußere Auslöser);
• Innerhalb von 6 Monaten vor der Zellreinfusion sind die folgenden Zustände aufgetreten: Myokardinfarkt, schwere/instabile Angina pectoris, klinisch signifikante Arrhythmie, die eine klinische Intervention erfordert, zerebrovaskulärer Unfall/Schlaganfall, transitorische ischämische Attacke, Subarachnoidalblutung, Herzinsuffizienz mit New York Heart Association (NYHA) Klasse ≥ II;
• Derzeit besteht ein unkontrollierbarer Pleura-, Perikard- und Asziteserguss;

• Vor der Zellreinfusion gibt es:

  • Angeborenes Long-QT-Syndrom
  • Verwendung eines Herzschrittmachers
  • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • QTcF-Intervall>480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Kardiales Troponin I oder T > 2,0 ULN
  • Schlecht eingestellter Diabetes (Nüchtern-Blutzucker ≥ 13,3 mM)
  • Schlecht eingestellter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mmHg);
  • Forciertes Exspirationsvolumen in der ersten Sekunde (FEV1) ≤ 60 % oder diejenigen, die eine zusätzliche Sauerstofftherapie benötigen;
• Unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screenings oder vor Zellreinfusion (Fieber aufgrund eines Tumors kann nach Einschätzung des Prüfarztes in die Gruppe aufgenommen werden);
• Bekannte Geschichte der allogenen Organtransplantation;
• Bekannte Vorgeschichte von Alkoholmissbrauch, Missbrauch von psychotropen Substanzen oder Drogenmissbrauch;
• Eine eindeutige Vorgeschichte von neurologischen oder psychischen Störungen wie Epilepsie, Demenz, Schizophrenie usw. haben;
• bekanntermaßen erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS);
• Bekannte schwere aktive virale, bakterielle Infektion oder unkontrollierte systemische Pilzinfektion;
• Positive virologische Testergebnisse (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, Syphilis);
• HBsAg-positiv oder HBcAb-positiv und HBV-DNA > 200 IE/ml; HCV-Ab positiv und HCV-RNA höher als die Nachweisgrenze des Forschungszentrums;
• Nach Einschätzung des Prüfarztes kann der zugrunde liegende Zustand des Probanden das Risiko einer experimentellen Arzneimittelbehandlung erhöhen oder bei der Interpretation der toxischen Reaktionen und Nebenwirkungen Verwirrung stiften;
• Erwartet, während des Studienzeitraums eine andere Form der Behandlung mit Antitumormitteln zu erhalten;
• Frauen, die schwanger sind oder stillen;
• Andere Forscher halten es für unangemessen, an dieser Studie teilzunehmen.