KSH01-TCRT solide tumorer (KSH01-TCRT)

Inklusionskriterier:

• Frivilligt deltage i klinisk forskning; fuldt ud forstå denne forskning og frivilligt underskrive informeret samtykke; være villig til at følge og have evnen til at gennemføre alle eksperimentelle procedurer;
• Mand eller kvinde i alderen 18 til 70 år (inklusive);

• Personer med fremskredne maligne solide tumorer bekræftet af histologi eller cytologi;

  • Dosiseskaleringsfase: forsøgspersoner, der ikke har nogen standardbehandling, eller som har svigtet eller fået tilbagefald efter standardbehandling, eller som ikke kan tolerere standardbehandling med positiv målekspression;
  • Dosisudvidelsesfase: målpositive forsøgspersoner, som udviklede sig i førstelinjebehandling;
• HLA-A*02 positiv og tumormålpositiv (targettumorcellefarvningsintensitet er opdelt i 0, 1+, 2+, 3+, >30 % af cancercellerne udtrykker 2+ eller 3+ positive positive for målet)
• Alle toksiciteter forårsaget af tidligere antitumorbehandling blev lindret til grad 0-1 (ifølge NCI CTCAE version 5.0) eller til et acceptabelt niveau for inklusions-/eksklusionskriterier. Bortset fra andre toksiciteter som alopeci og vitiligo, som forskerne mener ikke udgør en sikkerhedsrisiko for forsøgspersonerne;
• Tilstrækkelig organfunktion (uden at have modtaget medicinsk støtte såsom blodtransfusion og granulocytkolonistimulerende faktor inden for 14 dage før cellereinfusion), defineret som følger:

• Blodsystemet:

  • Neutrofiltallet (ANC) er ikke lavere end den nedre grænse for centrums normale værdi;
  • Hvide blodlegemer (WBC) er ikke lavere end den nedre grænse for centrets normale værdi;
  • Blodpladetal (PLT) er ikke lavere end den nedre grænse for normal værdi i vores centrum;
  • Hæmoglobin (Hb) ikke mindre end 0,8*LLN (nedre grænse for normal);

• Leverfunktion:

  • Total bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × øvre normalgrænse (ULN), personer med Gilbert-sygdom bør være ≤ 3 × ULN;
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN (i dosisudvidelsesfasen kan personer med levermetastaser eller levercancer være ≤5×ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5× ULN (personer med knoglemetastaser, ALP≤5×ULN);

• Nyrefunktion:

  • Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault formel: ([140-alder]×vægt [kg]×[0,85, kun for kvinder])/(72×kreatinin (mg/dl)));
  • Det kvalitative urinprotein er ≤1+; hvis det kvalitative urinprotein er ≥2+, kræves en 24-timers urinprotein kvantitativ undersøgelse, og hvis 24-timers urinprotein kvantitativ <1 g, er det acceptabelt;
• Koagulationsfunktion:

De, der ikke modtog antikoaguleringsbehandling: International normalized ratio (INR), aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) bør være mindre end eller lig med 1,5×ULN; patienter med levermetastaser eller levercancer bør være mindre end eller lig med 2×ULN;

• Fysisk status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1;
• Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uger;
• Ifølge RECIST 1.1-kriterier er der mindst én målbar læsion (dosisudvidelsesfase) eller en evaluerbar læsion (dosiseskaleringsfase);
• Efter vurdering kan der opsamles nok PBMC-celler i individet til at fremstille autologe TCR-T-celler;
• Efter evaluering er de forberedte autologe TCR-T-celler af tilstrækkelig mængde og kvalificeret kvalitet og kan bruges til klinisk reinfusion af den tilsvarende dosis;
• Kvindelige forsøgspersoner med fertilt potentiale har et negativt blodgraviditetsresultat inden for 3 dage før cellereinfusionen og er villige til at afholde sig fra sex eller tage medicinsk godkendte højeffektive lægemidler fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter afslutningen af sidste medicin. præventionsforanstaltninger (f.eks. spiral, kondomer);
• Mandlige forsøgspersoner er villige til at holde afholdenhed eller tage medicinsk godkendte højeffektive præventionsforanstaltninger fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke til 6 måneder efter afslutningen af ​​den sidste medicin, og donerer ikke sæd i denne periode.
• Alle forsøgspersoner skal levere tumorvævsprøver, der kan bruges til målanalyse, som skal være arkiverede prøver eller friske biopsiprøver (knoglebiopsiprøver accepteres ikke). Kun dem med positiv målekspression kan deltage i undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med alvorlige allergiske sygdomme, alvorlig lægemiddelallergi (herunder ikke-markedsførte testlægemidler) eller kendt allergi over for en hvilken som helst komponent af de anbefalede lægemidler (inklusive lægemidler til forbehandling) i dette program;
• Dem, der tidligere har modtaget kranspulsårerekonstruktion;
• Bevis for betydelige blødningsforstyrrelser eller anden betydelig blødningsrisiko:
• Anamnese med intrakraniel blødning eller intraspinal blødning;
• Tumorlæsioner invaderer store blodkar og har åbenlys risiko for blødning;
• Trombose eller emboli forekom inden for 6 måneder før celleinfusion;
• Klinisk signifikant hæmoptyse eller tumorblødning forekom inden for 1 måned før celleinfusion;
• Antikoagulerende terapi til terapeutiske formål (undtagen lavmolekylært heparin) er blevet anvendt inden for 2 uger før celleinfusion;
• Blodpladehæmmende lægemidler, såsom aspirin (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidin eller cilostazin, blev anvendt inden for 10 dage før celleinfusionsazoler, etc.;

• Modtaget følgende behandlinger eller lægemidler før celleinfusion:

  • Uhelede sår, sår eller frakturer inden for 28 dage før celleinfusion;
  • Inokuleret med levende svækket vaccine inden for 28 dage før cellereinfusion;
  • Modtog behandling med nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger før celleinfusion; modtog oral fluorouracilbehandling 2 uger før celleinfusion eller inden for ● halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst);
• Modtaget kortikosteroider inden for 2 uger før celleinfusion, eller det forventes, at kortikosteroidbehandling kan være påkrævet under blodopsamling, celleopsamling eller cellereinfusion; bortset fra følgende tilfælde: kort tid (≤7 dage), dosis ikke højere end 10 mg/d prednison eller tilsvarende dosis kortikosteroider til forebyggelse eller behandling af ikke-autoimmune tilstande; topiske, intranasale, intraokulære, intraartikulære eller inhalerede kortikosteroider;
• Kendte leptomeningeale metastaser eller ukontrollerede eller symptomatiske metastaser i centralnervesystemet manifesteret af kliniske symptomer, cerebralt ødem, rygmarvskompression og/eller progressiv vækst. Personer med en historie med metastaser i centralnervesystemet eller rygmarvskompression er acceptable, hvis de klart har modtaget behandling og er klinisk stabile efter 8 ugers seponering af antikonvulsiva og steroider før cellereinfusion;
• Eksistensen af ​​enhver form for primær immundefekt;
• Der er en aktiv autoimmun sygdom, eller der er en historie med autoimmun sygdom, og tilbagefald forventes (herunder, men ikke begrænset til: systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, psoriasis, dissemineret sklerose, inflammatorisk tarmsygdom, behov for bronchial astma-patienter medicinsk interveneret med dilatatorer, bortset fra følgende: type 1-diabetes; hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling [f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci]; hypothyroidisme, der kun modtager hormonsubstitutionsterapi; astma i barndommen i fuldstændig remission uden nogen intervention i voksenalderen; eller andre, der ikke forventes at tilbagefald i fravær af eksterne triggere);
• Inden for 6 måneder før cellereinfusion er følgende tilstande opstået: myokardieinfarkt, svær/ustabil angina, klinisk signifikant arytmi, der kræver klinisk intervention, cerebrovaskulær ulykke/slagtilfælde, forbigående iskæmisk anfald, subaraknoidal blødning, hjerteinsufficiens med New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II;
• Der er i øjeblikket ukontrollerbar pleura-, perikardie- og asciteseffusion;

• Før cellreinfusion er der:

  • Medfødt Langt QT-syndrom
  • Brug af pacemaker
  • Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • QTcF-interval>480 msek (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Hjertetroponin I eller T >2,0 ULN
  • Dårligt kontrolleret diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mM)
  • Dårligt kontrolleret hypertension (systolisk blodtryk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk ≥ 100 mmHg);
  • Forceret ekspiratorisk volumen i det første sekund (FEV1) ≤ 60 % eller dem, der har behov for supplerende iltbehandling;
• Uforklarlig feber >38,5°C under screening eller før cellereinfusion (feber på grund af tumor kan inkluderes i gruppen som vurderet af investigator);
• Kendt historie med allogen organtransplantation;
• Kendt historie med alkoholmisbrug, psykotropisk stofmisbrug eller stofmisbrug;
• Har en klar historie med neurologiske eller psykiske lidelser, såsom epilepsi, demens, skizofreni osv.;
• Kendt for at have erhvervet immundefektsyndrom (AIDS);
• Kendt alvorlig aktiv viral, bakteriel infektion eller ukontrolleret systemisk svampeinfektion;
• Positive virologiske testresultater (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis);
• HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA > 200 IE/ml; HCV-Ab-positiv og HCV-RNA højere end forskningscentrets detektionsgrænse;
• Ifølge efterforskerens vurdering kan forsøgspersonens underliggende tilstand øge risikoen for at modtage den eksperimentelle lægemiddelbehandling eller forårsage forvirring i fortolkningen af ​​de toksiske reaktioner og uønskede hændelser;
• Forventes at modtage enhver anden form for antitumorbehandling i løbet af undersøgelsesperioden;
• Kvinder, der er gravide eller ammer;
• Andre efterforskere finder det upassende at deltage i denne undersøgelse.