KSH01-TCRT solide tumoren (KSH01-TCRT)

Inclusiecriteria:

• Vrijwillig deelnemen aan klinisch onderzoek; dit onderzoek volledig begrijpen en vrijwillig geïnformeerde toestemming ondertekenen; bereid zijn om alle experimentele procedures te volgen en te voltooien;
• Man of vrouw, in de leeftijd van 18 tot en met 70 jaar;

• Proefpersonen met gevorderde kwaadaardige solide tumoren bevestigd door histologie of cytologie;

  • Dosisescalatiefase: proefpersonen die geen standaardbehandeling hebben, of bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald of is teruggevallen, of die de standaardbehandeling met positieve targetexpressie niet kunnen verdragen;
  • Dosisuitbreidingsfase: target-positieve proefpersonen die vooruitgang boekten tijdens eerstelijnstherapie;
• HLA-A*02-positief en tumordoelpositief (de intensiteit van de kleuring van de doeltumorcel is verdeeld in 0, 1+, 2+, 3+, >30% van de kankercellen brengt 2+ of 3+ positief positief tot expressie voor het doelwit)
• Alle toxiciteiten veroorzaakt door eerdere antitumortherapie waren verminderd tot graad 0-1 (volgens NCI CTCAE versie 5.0) of tot een aanvaardbaar niveau voor opname-/uitsluitingscriteria. Behalve voor andere toxiciteiten zoals alopecia en vitiligo die volgens de onderzoekers geen veiligheidsrisico vormen voor de proefpersonen;
• Voldoende orgaanfunctie (zonder medische ondersteuning zoals bloedtransfusie en granulocyt-koloniestimulerende factor binnen 14 dagen vóór celherinfusie), gedefinieerd als volgt:

• Bloed systeem:

  • Het aantal neutrofielen (ANC) is niet lager dan de ondergrens van de normale waarde van het centrum;
  • Witte bloedcellen (WBC) zijn niet lager dan de ondergrens van de normale waarde van het centrum;
  • Het aantal bloedplaatjes (PLT) is niet lager dan de ondergrens van de normale waarde in ons centrum;
  • Hemoglobine (Hb) niet minder dan 0,8*LLN (ondergrens van normaal);

• Lever functie:

  • Totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2,0 x bovengrens van normaal (ULN), patiënten met de ziekte van Gilbert moeten ≤ 3 x ULN zijn;
  • Aspartaataminotransferase (ASAT), alanineaminotransferase (ALAT) ≤3×ULN (in de dosisuitbreidingsfase kunnen proefpersonen met levermetastasen of leverkanker ≤5×ULN zijn); alkalische fosfatase (ALP) ≤2,5×ULN (proefpersonen met botmetastasen, ALP≤5×ULN);

• Nierfunctie:

  • Serumcreatinine ≤1,5×ULN of creatinineklaring ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formule: ([140-leeftijd]×gewicht [kg]×[0,85, alleen voor vrouwen])/(72×creatinine (mg/dl)));
  • Het kwalitatieve urine-eiwit is ≤1+; als het kwalitatieve urine-eiwit ≥2+ is, is een 24-uurs urine-eiwit kwantitatief onderzoek vereist, en als het 24-uurs urine-eiwit kwantitatief <1 g is, is dit acceptabel;
• Stollingsfunctie:

Degenen die geen antistollingstherapie kregen: Internationale genormaliseerde ratio (INR), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 1,5 × ULN; patiënten met levermetastasen of leverkanker moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 2 × ULN;

• Fysieke status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score van 0-1;
• Verwachte overlevingsduur ≥ 12 weken;
• Volgens de RECIST 1.1-criteria is er ten minste één meetbare laesie (dosisexpansiefase) of een evalueerbare laesie (dosisescalatiefase);
• Na beoordeling kunnen voldoende PBMC-cellen in de proefpersoon worden verzameld om autologe TCR-T-cellen te bereiden;
• Na evaluatie zijn de geprepareerde autologe TCR-T-cellen van voldoende kwantiteit en gekwalificeerde kwaliteit en kunnen ze worden gebruikt voor klinische herinfusie van de overeenkomstige dosis;
• Vrouwelijke proefpersonen met vruchtbare potentie hebben binnen 3 dagen voor de celreïnfusie een negatief bloedzwangerschapsresultaat en zijn bereid zich te onthouden van seks of medisch goedgekeurde, zeer efficiënte medicijnen te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na het einde van de zwangerschap. laatste medicatie. anticonceptiemaatregelen (bijv. spiraaltjes, condooms);
• Mannelijke proefpersonen zijn bereid om vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot 6 maanden na het einde van de laatste medicatie tot onthouding te blijven of medisch goedgekeurde zeer efficiënte anticonceptiemaatregelen te nemen, en doneren gedurende deze periode geen sperma.
• Alle proefpersonen moeten tumorweefselspecimens verstrekken die kunnen worden gebruikt voor doelanalyse, dit moeten gearchiveerde specimens zijn of verse biopsiespecimens (botbiopsiespecimens worden niet geaccepteerd). Alleen degenen met een positieve doelexpressie kunnen deelnemen aan het onderzoek.

Uitsluitingscriteria:

• Geschiedenis van ernstige allergische ziekten, ernstige medicijnallergie (inclusief niet op de markt gebrachte testgeneesmiddelen) of bekende allergie voor een van de componenten van de aanbevolen medicijnen (inclusief voorbehandelingsmedicijnen) in dit programma;
• Degenen die in het verleden een reconstructie van de kransslagader hebben ondergaan;
• Bewijs van significante bloedingsstoornissen of ander significant bloedingsrisico:
• Geschiedenis van intracraniale bloeding of intraspinale bloeding;
• Tumorlaesies dringen grote bloedvaten binnen en hebben een duidelijk bloedingsrisico;
• Trombose of embolie trad op binnen 6 maanden vóór celherinfusie;
• Klinisch significante bloedspuwing of tumorbloeding trad op binnen 1 maand vóór celherinfusie;
• Antistollingstherapie voor therapeutische doeleinden (behalve heparine met laag molecuulgewicht) is binnen 2 weken vóór celreïnfusie gebruikt;
• Bloedplaatjesaggregatieremmers, zoals aspirine (>325 mg/dag), clopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, ticlopidine of cilostazine, werden gebruikt binnen 10 dagen vóór celherinfusie, azolen, enz.;

• Kreeg de volgende behandelingen of medicijnen vóór celherinfusie:

  • Niet-genezende wonden, zweren of breuken binnen 28 dagen vóór celreïnfusie;
  • Geïnoculeerd met levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen vóór celherinfusie;
  • Behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C ontvangen binnen 6 weken vóór celinfusie; orale behandeling met fluorouracil kreeg 2 weken voor celinfusie of binnen de halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is);
• Corticosteroïden ontvangen binnen 2 weken vóór celreïnfusie, of de verwachting is dat behandeling met corticosteroïden nodig kan zijn tijdens bloedafname, celafname of celreïnfusie; behalve in de volgende gevallen: korte tijd (≤7 dagen), dosis niet hoger dan 10 mg/d prednison of equivalente dosis corticosteroïden voor de preventie of behandeling van niet-auto-immuunziekten; topische, intranasale, intraoculaire, intra-articulaire of inhalatiecorticosteroïden;
• Bekende leptomeningeale metastasen, of ongecontroleerde of symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel die zich manifesteren door klinische symptomen, hersenoedeem, compressie van het ruggenmerg en/of progressieve groei. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van metastasen van het centrale zenuwstelsel of compressie van het ruggenmerg zijn acceptabel als ze duidelijk een behandeling hebben gekregen en klinisch stabiel zijn na 8 weken stopzetting van anticonvulsiva en steroïden vóór celreïnfusie;
• Het bestaan ​​van enige vorm van primaire immunodeficiëntie;
• Er is een actieve auto-immuunziekte, of er is een voorgeschiedenis van auto-immuunziekte en terugval wordt verwacht (inclusief maar niet beperkt tot: systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, psoriasis, multiple sclerose, inflammatoire darmziekte, behoefte aan bronchiale astmapatiënten die medisch zijn ingegrepen met dilatatoren, met uitzondering van: diabetes type 1; huidaandoeningen waarvoor geen systemische therapie nodig is [bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia]; hypothyreoïdie die alleen hormoonvervangingstherapie krijgt; astma in de kindertijd in volledige remissie zonder enige tussenkomst op volwassen leeftijd; of anderen waarvan niet wordt verwacht dat ze terugval bij afwezigheid van externe triggers);
• Binnen 6 maanden voor celreïnfusie hebben zich de volgende aandoeningen voorgedaan: myocardinfarct, ernstige/instabiele angina pectoris, klinisch significante aritmie die klinische interventie vereist, cerebrovasculair accident/beroerte, voorbijgaande ischemische aanval, subarachnoïdale bloeding, hartinsufficiëntie met New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II;
• Er is momenteel oncontroleerbare pleurale, pericardiale en ascites-effusie;

• Vóór celherinfusie zijn er:

  • Congenitaal lang QT-syndroom
  • Gebruik van een pacemaker
  • Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 50%
  • QTcF-interval>480 msec (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Cardiale troponine I of T >2,0 ULN
  • Slecht gecontroleerde diabetes (nuchtere bloedglucose ≥ 13,3 mM)
  • Slecht gecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg);
  • Geforceerd expiratoir volume in de eerste seconde (FEV1) ≤ 60% of degenen die aanvullende zuurstoftherapie nodig hebben;
• Onverklaarbare koorts >38,5 °C tijdens screening of vóór celreïnfusie (koorts als gevolg van tumor kan in de groep worden opgenomen, zoals beoordeeld door de onderzoeker);
• Bekende geschiedenis van allogene orgaantransplantatie;
• Bekende geschiedenis van alcoholmisbruik, misbruik van psychotrope middelen of drugsmisbruik;
• Een duidelijke voorgeschiedenis hebben van neurologische of mentale stoornissen, zoals epilepsie, dementie, schizofrenie, enz.;
• Bekend met het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS);
• Bekende ernstige actieve virale, bacteriële infectie of ongecontroleerde systemische schimmelinfectie;
• Positieve virologische testresultaten (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis);
• HBsAg-positief of HBcAb-positief en HBV-DNA > 200 IE/ml; HCV-Ab positief en HCV-RNA hoger dan de detectiegrens van het onderzoekscentrum;
• Volgens het oordeel van de onderzoeker kan de onderliggende toestand van de proefpersoon het risico op het krijgen van de experimentele medicamenteuze behandeling vergroten of verwarring veroorzaken bij de interpretatie van de toxische reacties en bijwerkingen;
• Naar verwachting enige andere vorm van behandeling met antitumormedicijnen krijgen tijdens de studieperiode;
• Vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven;
• Andere onderzoekers achten het ongepast om aan dit onderzoek deel te nemen.