KSH01-TCRT solide svulster (KSH01-TCRT)

Inklusjonskriterier:

• Frivillig delta i klinisk forskning; fullt ut forstå denne forskningen og signere informert samtykke frivillig; være villig til å følge og ha evnen til å fullføre alle eksperimentelle prosedyrer;
• Mann eller kvinne, i alderen 18 til 70 år (inkludert);

• Personer med avanserte ondartede solide svulster bekreftet av histologi eller cytologi;

  • Doseeskaleringsfase: forsøkspersoner som ikke har noen standardbehandling, eller som har sviktet eller fått tilbakefall etter standardbehandling, eller som ikke kan tolerere standardbehandling med positivt måluttrykk;
  • Doseutvidelsesfase: målpositive forsøkspersoner som gikk videre med førstelinjebehandling;
• HLA-A*02 positiv og tumormålpositiv (måltumorcellefargingsintensitet er delt inn i 0, 1+, 2+, 3+, >30 % av kreftcellene uttrykker 2+ eller 3+ positive positive for målet)
• Alle toksisiteter forårsaket av tidligere antitumorbehandling ble lettet til grad 0-1 (i henhold til NCI CTCAE versjon 5.0) eller til et akseptabelt nivå for inklusjons-/eksklusjonskriterier. Bortsett fra andre toksisiteter som alopecia og vitiligo som forskerne mener ikke utgjør en sikkerhetsrisiko for forsøkspersonene;
• Tilstrekkelig organfunksjon (uten å motta medisinsk støtte som blodtransfusjon og granulocyttkolonistimulerende faktor innen 14 dager før cellreinfusjon), definert som følger:

• Blodsystemet:

  • Nøytrofiltallet (ANC) er ikke lavere enn den nedre grensen for normalverdien til senteret;
  • Hvite blodlegemer (WBC) er ikke lavere enn den nedre grensen for normalverdien til senteret;
  • Blodplateantall (PLT) er ikke lavere enn den nedre grensen for normalverdi i vårt sentrum;
  • Hemoglobin (Hb) ikke mindre enn 0,8*LLN (nedre normalgrense);

• Leverfunksjon:

  • Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × øvre normalgrense (ULN), personer med Gilberts sykdom bør være ≤ 3 × ULN;
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤3×ULN (i doseutvidelsesfasen kan personer med levermetastaser eller leverkreft være ≤5×ULN); alkalisk fosfatase (ALP) ≤2,5× ULN (pasienter med benmetastaser, ALP≤5×ULN);

• Nyrefunksjon:

  • Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel: ([140-alder]×vekt [kg]×[0,85, kun for kvinner])/(72×kreatinin (mg/dl)));
  • Det kvalitative urinproteinet er ≤1+; hvis det kvalitative urinproteinet er ≥2+, er en 24-timers urinprotein kvantitativ undersøkelse nødvendig, og hvis 24-timers urinprotein kvantitativ <1 g, er det akseptabelt;
• Koagulasjonsfunksjon:

De som ikke fikk antikoagulasjonsbehandling: International normalized ratio (INR), aktivert partiell tromboplastintid (APTT) bør være mindre enn eller lik 1,5×ULN; pasienter med levermetastaser eller leverkreft bør være mindre enn eller lik 2×ULN;

• Fysisk status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) score på 0-1;
• Forventet overlevelsesperiode ≥ 12 uker;
• I henhold til RECIST 1.1-kriterier er det minst én målbar lesjon (doseekspansjonsfase) eller en evaluerbar lesjon (doseeskaleringsfase);
• Etter vurdering kan nok PBMC-celler samles i forsøkspersonen til å forberede autologe TCR-T-celler;
• Etter evaluering er de preparerte autologe TCR-T-cellene av tilstrekkelig mengde og kvalifisert kvalitet, og kan brukes til klinisk reinfusjon av tilsvarende dose;
• Kvinnelige forsøkspersoner med fertilt potensial har et negativt graviditetsresultat i blodet innen 3 dager før cellreinfusjonen, og er villige til å avstå fra sex eller ta medisinsk godkjente høyeffektive legemidler fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 6 måneder etter slutten av siste medisinering. prevensjonstiltak (f.eks. spiral, kondomer);
• Mannlige forsøkspersoner er villige til å holde avholdenhet eller ta medisinsk godkjente høyeffektive prevensjonstiltak fra tidspunktet for undertegning av informert samtykke til 6 måneder etter slutten av siste medisinering, og donerer ikke sæd i denne perioden.
• Alle forsøkspersoner er pålagt å gi tumorvevsprøver som kan brukes til målanalyse, som må være arkiverte prøver eller ferske biopsiprøver (benbiopsiprøver godtas ikke). Bare de med positivt måluttrykk kan delta i studien.

Ekskluderingskriterier:

• Anamnese med alvorlige allergiske sykdommer, alvorlig medikamentallergi (inkludert ikke-markedsførte testlegemidler), eller kjent allergi mot en hvilken som helst komponent av de anbefalte legemidlene (inkludert forbehandlingsmedisiner) i dette programmet;
• De som har fått koronar rekonstruksjon tidligere;
• Bevis på betydelige blødningsforstyrrelser eller annen betydelig blødningsrisiko:
• Anamnese med intrakraniell blødning eller intraspinal blødning;
• Tumorlesjoner invaderer store blodårer og har åpenbar blødningsrisiko;
• Trombose eller emboli oppstod innen 6 måneder før cellreinfusjon;
• Klinisk signifikant hemoptyse eller tumorblødning oppstod innen 1 måned før cellreinfusjon;
• Antikoagulerende terapi for terapeutiske formål (unntatt lavmolekylært heparin) har blitt brukt innen 2 uker før cellreinfusjon;
• Antiplatelegemidler, som aspirin (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin eller cilostazin, ble brukt innen 10 dager før celleinfusjonsazoler, etc.;

• Fikk følgende behandlinger eller medikamenter før cellreinfusjon:

  • Uhelte sår, sår eller brudd innen 28 dager før cellreinfusjon;
  • Inokulert med levende svekket vaksine innen 28 dager før celleinfusjon;
  • Fikk behandling med nitrosourea eller mitomycin C innen 6 uker før celleinfusjon; mottok oral fluorouracilbehandling 2 uker før celleinfusjon eller innen ● halveringstid av legemidlet (avhengig av hva som er lengst);
• Fikk kortikosteroider innen 2 uker før cellreinfusjon, eller det er forventet at kortikosteroidbehandling kan være nødvendig under blodinnsamling, celleinnsamling eller cellereinfusjon; unntatt følgende tilfeller: kort tid (≤7 dager), dose ikke høyere enn 10 mg/d prednison eller tilsvarende dose kortikosteroider for forebygging eller behandling av ikke-autoimmune tilstander; topiske, intranasale, intraokulære, intraartikulære eller inhalerte kortikosteroider;
• Kjente leptomeningeale metastaser, eller ukontrollerte eller symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet manifestert av kliniske symptomer, cerebralt ødem, ryggmargskompresjon og/eller progressiv vekst. Personer med en historie med metastaser i sentralnervesystemet eller ryggmargskompresjon er akseptable hvis de klart har mottatt behandling og er klinisk stabile etter 8 uker med seponering av antikonvulsiva og steroider før cellereinfusjon;
• Eksistensen av enhver form for primær immunsvikt;
• Det er noen aktiv autoimmun sykdom, eller det er en historie med autoimmun sykdom og tilbakefall forventes (inkludert men ikke begrenset til: systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, psoriasis, multippel sklerose, inflammatorisk tarmsykdom, behov for bronkial astma pasienter medisinsk intervenert med dilatatorer, bortsett fra følgende: diabetes type 1; hudsykdommer som ikke krever systemisk terapi [f.eks. vitiligo, psoriasis, alopecia]; hypotyreose som kun mottar hormonsubstitusjonsterapi; barndoms astma i fullstendig remisjon uten intervensjon i voksen alder; eller andre som ikke forventes å tilbakefall i fravær av eksterne triggere);
• Innen 6 måneder før cellreinfusjon har følgende tilstander oppstått: hjerteinfarkt, alvorlig/ustabil angina, klinisk signifikant arytmi som krever klinisk intervensjon, cerebrovaskulær ulykke/slag, forbigående iskemisk anfall, subaraknoidal blødning, hjertesvikt med New York Heart Association (NYHA) klasse ≥ II;
• Det er for tiden ukontrollerbar pleural, perikardiell og ascites effusjon;

• Før cellreinfusjon er det:

  • Medfødt lang QT-syndrom
  • Bruk av pacemaker
  • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 50 %
  • QTcF-intervall>480 msek (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Hjertetroponin I eller T >2,0 ULN
  • Dårlig kontrollert diabetes (fastende blodsukker ≥ 13,3 mM)
  • Dårlig kontrollert hypertensjon (systolisk blodtrykk ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk ≥ 100 mmHg);
  • Forsert ekspirasjonsvolum i første sekund (FEV1) ≤ 60 % eller de som trenger ekstra oksygenbehandling;
• Uforklarlig feber >38,5°C under screening eller før cellereinfusjon (feber på grunn av svulst kan inkluderes i gruppen som bedømt av etterforskeren);
• Kjent historie med allogen organtransplantasjon;
• Kjent historie med alkoholmisbruk, psykotropisk rusmisbruk eller narkotikamisbruk;
• Har en klar historie med nevrologiske eller psykiske lidelser, som epilepsi, demens, schizofreni, etc.;
• Kjent for å ha ervervet immunsviktsyndrom (AIDS);
• Kjent alvorlig aktiv viral, bakteriell infeksjon eller ukontrollert systemisk soppinfeksjon;
• Positive virologiske testresultater (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis);
• HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv, og HBV-DNA > 200 IE/ml; HCV-Ab-positiv, og HCV-RNA høyere enn deteksjonsgrensen til forskningssenteret;
• Ifølge etterforskerens vurdering kan den underliggende tilstanden til forsøkspersonen øke risikoen for å motta den eksperimentelle medikamentelle behandlingen, eller forårsake forvirring i tolkningen av toksiske reaksjoner og uønskede hendelser;
• Forventes å motta annen form for antitumorbehandling i løpet av studieperioden;
• Kvinner som er gravide eller ammer;
• Andre etterforskere anser det som upassende å delta i denne studien.