KSH01-TCRT实体瘤 (KSH01-TCRT)

纳入标准：

• 自愿参加临床研究；充分理解本研究并自愿签署知情同意书；愿意遵守并有能力完成所有实验程序；
• 年龄在18岁至70岁（含）之间的男性或女性；

• 经组织学或细胞学证实的晚期恶性实体瘤受试者；

  • 剂量递增阶段：未接受标准治疗，或标准治疗后失败或复发，或不能耐受靶标表达阳性的标准治疗的受试者；
  • 剂量扩展阶段：在一线治疗中取得进展的目标阳性受试者；
• HLA-A*02阳性且肿瘤靶点阳性（靶点肿瘤细胞染色强度分为0、1+、2+、3+，>30%的癌细胞表达2+或3+阳性为靶点阳性）
• 先前抗肿瘤治疗引起的所有毒性均缓解至 0-1 级（根据 NCI CTCAE 5.0 版）或纳入/排除标准的可接受水平。 除了脱发和白斑等研究人员认为不会对受试者构成安全风险的其他毒性；
• 足够的器官功能（细胞回输前14天内未接受输血、粒细胞集落刺激因子等医疗支持）定义如下：

• 血液系统：

  • 中性粒细胞计数（ANC）不低于中心正常值下限；
  • 白细胞（WBC）不低于中心正常值下限；
  • 血小板计数（PLT）不低于我中心正常值下限；
  • 血红蛋白 (Hb) 不低于 0.8*LLN（正常下限）；

• 肝功能：

  • 总胆红素（TBIL）≤2.0×正常上限（ULN），吉尔伯特病受试者应≤3×ULN；
  • 天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）≤3×ULN（在剂量扩展期，肝转移或肝癌受试者可≤5×ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN（有骨转移的受试者，ALP≤5×ULN）；

• 肾功能：

  • 血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率≥50ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年龄]×体重[kg]×[0.85， 仅限女性])/(72×肌酐 (mg/dl)));
  • 定性尿蛋白≤1+；尿蛋白定性≥2+，需进行24小时尿蛋白定量检查，24小时尿蛋白定量<1g即可；
• 凝血功能：

未接受抗凝治疗者：国际标准化比值（INR）、活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×ULN；肝转移或肝癌患者≤2×ULN；

• 身体状况：东部肿瘤协作组 (ECOG) 评分为 0-1；
• 预期生存期≥12周；
• 根据RECIST 1.1标准，至少有一处可测量病灶（剂量扩展期）或一处可评价病灶（剂量递增期）；
• 评估后，可在受试者体内采集足够的PBMC细胞，制备自体TCR-T细胞；
• 经评估，制备的自体TCR-T细胞数量充足，质量合格，可用于相应剂量的临床回输；
• 具有生育潜能的女性受试者在细胞回输前3天内血液妊娠结果为阴性，并愿意自签署知情同意书之日起至治疗结束后6个月内禁欲或服用医学认可的高效药物最后一次用药。 避孕措施（例如宫内节育器、避孕套）；
• 男性受试者自签署知情同意书至末次用药结束后6个月愿意保持禁欲或采取医学认可的高效避孕措施，在此期间不捐精。
• 所有受试者均需提供可用于靶点分析的肿瘤组织标本，必须为存档标本或新鲜活检标本（不接受骨活检标本）。 只有那些具有阳性目标表达的人才能进入研究。

排除标准：

• 有严重过敏性疾病史、严重药物过敏史（包括未上市试验药物），或已知对本方案推荐药物（包括治疗前药物）的任何成分过敏；
• 既往接受过冠状动脉重建术者；
• 显着出血性疾病或其他显着出血风险的证据：
• 颅内出血或椎管内出血病史；
• 肿瘤病灶侵犯大血管，有明显出血风险；
• 细胞回输前6个月内发生血栓或栓塞；
• 细胞回输前1个月内发生有临床意义的咯血或肿瘤出血；
• 细胞回输前2周内曾使用过以治疗为目的的抗凝治疗（低分子肝素除外）；
• 抗血小板药物，如阿司匹林（>325mg/天）、氯吡格雷（>75mg/天）、双嘧达莫、噻氯匹定或西洛他嗪，细胞回输前10天内使用过唑类等；

• 细胞回输前接受过以下治疗或药物：

  • 细胞回输前28天内未愈合的伤口、溃疡或骨折；
  • 细胞回输前28天内接种减毒活疫苗；
  • 细胞输注前6周内接受过亚硝基脲或丝裂霉素C治疗；在细胞输注前 2 周或在药物半衰期（以较长者为准）内接受口服氟尿嘧啶治疗；
• 细胞回输前2周内接受过皮质激素治疗，或预计在采血、细胞采集或细胞回输过程中可能需要皮质激素治疗；下列情况除外：为预防或治疗非自身免疫性疾病，短时间（≤7天）、剂量不高于10mg/d的泼尼松或等效剂量的皮质类固醇激素；局部、鼻内、眼内、关节内或吸入皮质类固醇；
• 已知的软脑膜转移，或不受控制或有症状的中枢神经系统转移，表现为临床症状、脑水肿、脊髓受压和/或进行性生长。 具有中枢神经系统转移或脊髓压迫病史的受试者如果明确接受过治疗并且在细胞回输前停用抗惊厥药和类固醇 8 周后临床稳定，则可接受；
• 存在任何形式的原发性免疫缺陷；
• 有任何活动性自身免疫性疾病，或有自身免疫性疾病病史且预计会复发（包括但不限于：系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化症、炎症性肠病、需要药物干预的支气管哮喘患者扩张器，以下情况除外：1 型糖尿病；不需要全身治疗的皮肤病 [例如，白斑、牛皮癣、脱发]；仅接受激素替代治疗的甲状腺功能减退症；儿童期哮喘在成年期无需任何干预即可完全缓解；或其他预计不会在没有外部触发的情况下复发）；
• 细胞回输前 6 个月内，发生过以下情况：心肌梗塞、严重/不稳定型心绞痛、需要临床干预的临床显着心律失常、脑血管意外/中风、短暂性脑缺血发作、蛛网膜下腔出血、纽约心脏协会 (NYHA) 心功能不全≥Ⅱ类；
• 目前存在无法控制的胸腔积液、心包积液和腹水；

• 细胞回输前，有：

  • 先天性长 QT 综合征
  • 使用心脏起搏器
  • 左心室射血分数 (LVEF) < 50%
  • QTcF 间期 >480 毫秒 (QTcF=QT/(RR^0.33))
  • 心肌肌钙蛋白 I 或 T >2.0 ULN
  • 糖尿病控制不佳（空腹血糖≥13.3 mM）
  • 高血压控制不佳（收缩压≥160mmHg和/或舒张压≥100mmHg）；
  • 第一秒用力呼气容积（FEV1）≤60%或需要吸氧治疗者；
• 筛选期间或细胞回输前不明原因发热＞38.5℃（经研究者判断肿瘤所致发热可入组）；
• 已知的同种异体器官移植史；
• 已知的酗酒史、精神药物滥用史或药物滥用史；
• 有明确的神经或精神障碍病史，如癫痫、痴呆、精神分裂症等；
• 已知患有获得性免疫缺陷综合症（艾滋病）；
• 已知严重的活动性病毒、细菌感染或不受控制的全身性真菌感染；
• 阳性病毒学检测结果（HIV、CMV、HSV、HPV、EBV、梅毒）；
• HBsAg 阳性或 HBcAb 阳性，且 HBV-DNA > 200 IU/mL； HCV-Ab阳性，HCV-RNA高于研究中心检测限；
• 根据研究者的判断，受试者的基础疾病可能会增加接受试验药物治疗的风险，或导致对毒性反应和不良事件解释的混淆；
• 预期在研究期间接受任何其他形式的抗肿瘤药物治疗；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• 其他研究者认为不适合参加本研究。