KSH01-TCRT Солидные опухоли (KSH01-TCRT)

Критерии включения:

• Добровольно участвовать в клинических исследованиях; полностью понять это исследование и добровольно подписать информированное согласие; быть готовым следовать и иметь возможность завершить все экспериментальные процедуры;
• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 70 лет (включительно);

• Субъекты с прогрессирующими злокачественными солидными опухолями, подтвержденными гистологически или цитологически;

  • Фаза повышения дозы: субъекты, у которых нет стандартного лечения, или у которых произошел сбой или рецидив после стандартного лечения, или которые не переносят стандартное лечение с положительной экспрессией мишени;
  • Фаза увеличения дозы: целевые положительные субъекты, у которых прогрессировало лечение первой линии;
• HLA-A*02 положительный и положительный на опухоль-мишень (интенсивность окрашивания опухолевых клеток-мишеней делится на 0, 1+, 2+, 3+, >30% раковых клеток экспрессируют 2+ или 3+ положительный положительный результат на мишень)
• Все проявления токсичности, вызванные предшествующей противоопухолевой терапией, были снижены до степени 0–1 (согласно NCI CTCAE версии 5.0) или до приемлемого уровня по критериям включения/исключения. За исключением других видов токсичности, таких как алопеция и витилиго, которые, по мнению исследователей, не представляют опасности для испытуемых;
• Достаточная функция органа (без получения медицинской поддержки, такой как переливание крови и введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в течение 14 дней до реинфузии клеток), определяется следующим образом:

• Система крови:

  • Число нейтрофилов (ЧЧН) не ниже нижней границы нормального значения центра;
  • Лейкоциты (WBC) не ниже нижней границы нормального значения центра;
  • Количество тромбоцитов (ПЛТ) не ниже нижней границы нормального значения в нашем центре;
  • Гемоглобин (Hb) не менее 0,8*НГН (нижняя граница нормы);

• Функция печени:

  • Общий билирубин (TBIL) ≤ 2,0 × верхний предел нормы (ВГН), у пациентов с болезнью Жильбера должен быть ≤ 3 × ВГН;
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤3×ВГН (в фазе увеличения дозы у субъектов с метастазами в печень или раком печени может быть ≤5×ВГН); щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤2,5×ВГН (субъекты с метастазами в кости, ЩФ≤5×ВГН);

• Почечная функция:

  • Креатинин сыворотки ≤1,5×ВГН или клиренс креатинина ≥50 мл/мин (формула Кокрофта-Голта: ([140-возраст]×вес [кг]×[0,85, только для женщин])/(72×креатинин (мг/дл)));
  • Качественный белок мочи ≤1+; если качественный белок мочи ≥2+, требуется количественное исследование белка суточной мочи, а если суточный количественный анализ белка мочи <1 г, то это приемлемо;
• Коагуляционная функция:

Те, кто не получал антикоагулянтную терапию: международное нормализованное отношение (МНО), активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) должны быть меньше или равны 1,5×ВГН; пациенты с метастазами в печень или раком печени должны быть меньше или равны 2×ВГН;

• Физический статус: оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1;
• Ожидаемый период выживания ≥ 12 недель;
• В соответствии с критериями RECIST 1.1 имеется по крайней мере одно измеримое поражение (фаза повышения дозы) или оцениваемое поражение (фаза повышения дозы);
• После оценки у субъекта можно собрать достаточное количество клеток РВМС для получения аутологичных TCR-T-клеток;
• После оценки подготовленные аутологичные TCR-T-клетки имеют достаточное количество и квалифицированное качество и могут быть использованы для клинической реинфузии соответствующей дозы;
• Субъекты женского пола с фертильным потенциалом имеют отрицательный результат беременности по крови в течение 3 дней до реинфузии клеток и готовы воздерживаться от секса или принимать одобренные с медицинской точки зрения высокоэффективные препараты с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после окончания реинфузии. последнее лекарство. меры контрацепции (например, ВМС, презервативы);
• Субъекты мужского пола готовы воздерживаться или принимать одобренные с медицинской точки зрения высокоэффективные меры контрацепции с момента подписания информированного согласия до 6 месяцев после окончания приема последнего лекарства и не сдавать сперму в течение этого периода.
• Все субъекты должны предоставить образцы опухолевой ткани, которые могут быть использованы для целевого анализа, которые должны быть архивными образцами или свежими образцами биопсии (образцы биопсии кости не принимаются). Только те, у кого положительное целевое выражение, могут участвовать в исследовании.

Критерий исключения:

• Тяжелые аллергические заболевания в анамнезе, тяжелая лекарственная аллергия (включая незарегистрированные тестовые препараты) или известная аллергия на любой компонент рекомендуемых препаратов (включая препараты для предварительного лечения) в этой программе;
• Те, кто получил реконструкцию коронарной артерии в прошлом;
• Доказательства значительных нарушений свертываемости крови или другого значительного риска кровотечения:
• Внутричерепное кровоизлияние или интраспинальное кровоизлияние в анамнезе;
• Опухоли проникают в крупные кровеносные сосуды и имеют очевидный риск кровотечения;
• Тромбоз или эмболия произошли в течение 6 месяцев до реинфузии клеток;
• Клинически значимое кровохарканье или кровоизлияние опухоли возникали в течение 1 месяца до реинфузии клеток;
• Антикоагулянтная терапия с лечебной целью (кроме низкомолекулярного гепарина) применялась в течение 2 нед до реинфузии клеток;
• Антитромбоцитарные препараты, такие как аспирин (>325 мг/сут), клопидогрель (>75 мг/сут), дипиридамол, тиклопидин или цилостазин применяли в течение 10 дней до реинфузии клеток, азолы и др.;

• Перед реинфузией клеток получали следующие виды лечения или препараты:

  • Незажившие раны, язвы или переломы в течение 28 дней до реинфузии клеток;
  • Прививают живой аттенуированной вакциной в течение 28 дней до реинфузии клеток;
  • Лечение нитромочевиной или митомицином С в течение 6 недель до инфузии клеток; получали пероральное лечение фторурацилом за 2 недели до инфузии клеток или в течение периода полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше);
• Получал кортикостероиды в течение 2 недель до реинфузии клеток, или ожидается, что лечение кортикостероидами может потребоваться во время забора крови, забора клеток или реинфузии клеток; за исключением следующих случаев: кратковременно (≤7 дней), доза не выше 10 мг/сут преднизолона или эквивалентной дозы кортикостероидов для профилактики или лечения неаутоиммунных состояний; местные, интраназальные, внутриглазные, внутрисуставные или ингаляционные кортикостероиды;
• Известные лептоменингеальные метастазы или неконтролируемые или симптоматические метастазы в центральную нервную систему, проявляющиеся клиническими симптомами, отеком головного мозга, компрессией спинного мозга и/или прогрессирующим ростом. Субъекты с метастазами в центральную нервную систему или компрессией спинного мозга в анамнезе приемлемы, если они явно получали лечение и клинически стабильны после 8 недель прекращения приема противосудорожных препаратов и стероидов до реинфузии клеток;
• Наличие любой формы первичного иммунодефицита;
• Имеются какие-либо активные аутоиммунные заболевания или аутоиммунные заболевания в анамнезе и ожидается рецидив (включая, помимо прочего: системную красную волчанку, ревматоидный артрит, псориаз, рассеянный склероз, воспалительное заболевание кишечника, потребность в лечении пациентов с бронхиальной астмой дилататоры, за исключением следующих: сахарный диабет 1 типа; кожные заболевания, не требующие системной терапии (например, витилиго, псориаз, алопеция); гипотиреоз, получающий только заместительную гормональную терапию; детская астма в стадии полной ремиссии без какого-либо вмешательства во взрослом возрасте; или другие, которые не ожидаются. рецидив при отсутствии внешних триггеров);
• В течение 6 месяцев до реинфузии клеток имели место следующие состояния: инфаркт миокарда, тяжелая/нестабильная стенокардия, клинически значимая аритмия, требующая клинического вмешательства, нарушение мозгового кровообращения/инсульт, транзиторная ишемическая атака, субарахноидальное кровоизлияние, сердечная недостаточность по данным New York Heart Association (NYHA) класс ≥ II;
• В настоящее время имеется неконтролируемый плевральный, перикардиальный и асцитический выпот;

• Перед реинфузией клеток проводят:

  • Врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Использование кардиостимулятора
  • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%
  • Интервал QTcF>480 мс (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Сердечный тропонин I или T > 2,0 ВГН
  • Плохо контролируемый диабет (глюкоза крови натощак ≥ 13,3 мМ)
  • Плохо контролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт.ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт.ст.);
  • Объем форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) ≤ 60% или нуждающиеся в дополнительной оксигенотерапии;
• Необъяснимая лихорадка >38,5°C во время скрининга или перед реинфузией клеток (лихорадка, вызванная опухолью, может быть включена в группу по оценке исследователя);
• Известная история аллогенной трансплантации органов;
• Злоупотребление алкоголем, психотропными веществами или наркотиками в анамнезе;
• Наличие в анамнезе неврологических или психических расстройств, таких как эпилепсия, слабоумие, шизофрения и т. д.;
• Известно, что у него синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД);
• известная тяжелая активная вирусная, бактериальная инфекция или неконтролируемая системная грибковая инфекция;
• Положительные результаты вирусологических тестов (ВИЧ, ЦМВ, ВПГ, ВПЧ, ВЭБ, сифилис);
• HBsAg-положительный или HBcAb-положительный и HBV-ДНК > 200 МЕ/мл; HCV-Ab положительный, а HCV-RNA выше предела обнаружения исследовательского центра;
• По мнению исследователя, основное состояние субъекта может увеличить риск получения экспериментального лекарственного лечения или вызвать путаницу в интерпретации токсических реакций и нежелательных явлений;
• Ожидается получение любой другой формы противоопухолевого лекарственного лечения в течение периода исследования;
• Беременные или кормящие женщины;
• Другие исследователи считают нецелесообразным участие в этом исследовании.