Guzy lite KSH01-TCRT (KSH01-TCRT)

Kryteria przyjęcia:

• Dobrowolnie uczestniczyć w badaniach klinicznych; w pełni zrozumieć te badania i dobrowolnie podpisać świadomą zgodę; być chętnym do śledzenia i mieć możliwość ukończenia wszystkich procedur eksperymentalnych;
• Mężczyzna lub kobieta, w wieku od 18 do 70 lat (włącznie);

• Pacjenci z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi potwierdzonymi badaniem histologicznym lub cytologicznym;

  • Faza zwiększania dawki: pacjenci, którzy nie mają standardowego leczenia lub u których nie powiodło się lub doszło do nawrotu po standardowym leczeniu, lub którzy nie tolerują standardowego leczenia z dodatnią ekspresją celu;
  • Faza zwiększania dawki: osoby z celem dodatnim, u których nastąpiła progresja podczas terapii pierwszego rzutu;
• HLA-A*02 dodatni i dodatni docelowy guz (docelowa intensywność barwienia komórek nowotworowych jest podzielona na 0, 1+, 2+, 3+, >30% komórek nowotworowych wykazujących ekspresję 2+ lub 3+ dodatnich dla celu)
• Wszystkie toksyczności spowodowane wcześniejszą terapią przeciwnowotworową zostały złagodzone do stopnia 0-1 (zgodnie z wersją 5.0 NCI CTCAE) lub do poziomu akceptowalnego dla kryteriów włączenia/wyłączenia. Z wyjątkiem innych toksyczności, takich jak łysienie i bielactwo, które zdaniem naukowców nie stanowią zagrożenia dla badanych;
• Wystarczająca czynność narządu (bez otrzymania pomocy medycznej, takiej jak transfuzja krwi i czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów w ciągu 14 dni przed reinfuzją komórek), zdefiniowana w następujący sposób:

• Układ krwionośny:

  • Liczba neutrofilów (ANC) nie jest niższa niż dolna granica normalnej wartości centrum;
  • Białe krwinki (WBC) nie są niższe niż dolna granica normy centrum;
  • Liczba płytek krwi (PLT) nie jest niższa niż dolna granica normy w naszym ośrodku;
  • Hemoglobina (Hb) nie mniej niż 0,8*DGN (dolna granica normy);

• Funkcja wątroby:

  • Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2,0 × górna granica normy (GGN), osoby z chorobą Gilberta powinny być ≤ 3 × GGN;
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤3×GGN (w fazie zwiększania dawki pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby mogą mieć ≤5×GGN); fosfataza alkaliczna (ALP) ≤2,5 × GGN (pacjenci z przerzutami do kości, ALP≤5 × GGN);

• Czynność nerek:

  • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5×GGN lub klirens kreatyniny ≥50 ml/min (wzór Cockcrofta-Gaulta: ([140-wiek]×waga [kg]×[0,85, tylko dla kobiet])/(72×kreatynina (mg/dl)));
  • Jakościowe białko w moczu wynosi ≤1+; jeśli jakościowe białko w moczu jest ≥2+, wymagane jest dobowe badanie ilościowe białka w moczu, a jeśli dobowe ilościowe białko w moczu <1 g, to jest dopuszczalne;
• Funkcja krzepnięcia:

Osoby, które nie otrzymały leczenia przeciwzakrzepowego: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR), czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) powinien być mniejszy lub równy 1,5 × ULN; pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby powinni mieć wynik mniejszy lub równy 2×GGN;

• Stan fizyczny: wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
• Przewidywany okres przeżycia ≥ 12 tygodni;
• Zgodnie z kryteriami RECIST 1.1 występuje co najmniej jedna mierzalna zmiana (faza zwiększania dawki) lub możliwa do oceny zmiana (faza zwiększania dawki);
• Po dokonaniu oceny od osobnika można zebrać wystarczającą liczbę komórek PBMC do przygotowania autologicznych komórek TCR-T;
• Po ocenie, przygotowane autologiczne komórki TCR-T są w wystarczającej ilości i kwalifikowanej jakości i mogą być użyte do reinfuzji klinicznej odpowiedniej dawki;
• Kobiety zdolne do zapłodnienia mają ujemny wynik ciąży z krwi w ciągu 3 dni przed reinfuzją komórek i są skłonne do powstrzymania się od współżycia lub przyjmowania medycznie zatwierdzonych leków o wysokiej skuteczności od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu ostatni lek. środki antykoncepcyjne (np. wkładki domaciczne, prezerwatywy);
• Mężczyźni deklarują chęć zachowania abstynencji lub stosowania medycznie zatwierdzonych środków antykoncepcyjnych o wysokiej skuteczności od momentu podpisania świadomej zgody do 6 miesięcy po zakończeniu przyjmowania ostatniego leku i nie oddawania nasienia w tym okresie.
• Wszyscy uczestnicy są zobowiązani do dostarczenia próbek tkanki nowotworowej, które mogą być użyte do analizy docelowej, które muszą być zarchiwizowanymi próbkami lub świeżymi próbkami biopsyjnymi (próbki biopsyjne kości nie są akceptowane). Tylko osoby z dodatnią ekspresją docelową mogą wejść do badania.

Kryteria wyłączenia:

• Historia ciężkich chorób alergicznych, ciężka alergia na leki (w tym niesprzedane leki testowe) lub znana alergia na którykolwiek składnik zalecanych leków (w tym leków stosowanych przed leczeniem) w tym programie;
• Ci, którzy przeszli w przeszłości rekonstrukcję tętnicy wieńcowej;
• Dowody na istotne zaburzenia krzepnięcia krwi lub inne istotne ryzyko krwawienia:
• Historia krwotoku śródczaszkowego lub krwotoku śródrdzeniowego;
• Zmiany nowotworowe naciekają duże naczynia krwionośne i wiążą się z oczywistym ryzykiem krwawienia;
• Zakrzepica lub zator wystąpiły w ciągu 6 miesięcy przed reinfuzją komórek;
• Klinicznie istotne krwioplucie lub krwotok z guza wystąpiły w ciągu 1 miesiąca przed reinfuzją komórek;
• Terapia przeciwzakrzepowa w celach terapeutycznych (z wyjątkiem heparyny drobnocząsteczkowej) została zastosowana w ciągu 2 tygodni przed reinfuzją komórek;
• Leki przeciwpłytkowe, takie jak aspiryna (>325 mg/dobę), klopidogrel (>75 mg/dobę), dipirydamol, tiklopidyna lub cilostazyna, stosowano w ciągu 10 dni przed reinfuzją komórkową, azole itp.;

• Otrzymał następujące leczenie lub leki przed reinfuzją komórek:

  • Niezagojone rany, owrzodzenia lub złamania w ciągu 28 dni przed reinfuzją komórek;
  • Zaszczepione żywą atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed reinfuzją komórek;
  • Otrzymał leczenie nitrozomocznikiem lub mitomycyną C w ciągu 6 tygodni przed infuzją komórek; otrzymywali doustne leczenie fluorouracylem 2 tygodnie przed infuzją komórek lub w okresie ● półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy);
• Otrzymał kortykosteroidy w ciągu 2 tygodni przed reinfuzją komórek lub oczekuje się, że leczenie kortykosteroidami może być wymagane podczas pobierania krwi, pobierania komórek lub reinfuzji komórek; z wyjątkiem następujących przypadków: przez krótki czas (≤7 dni), dawka nie większa niż 10 mg/d prednizonu lub równoważna dawka kortykosteroidów w profilaktyce lub leczeniu chorób nieautoimmunologicznych; miejscowe, donosowe, dooczne, dostawowe lub wziewne kortykosteroidy;
• Znane przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych lub niekontrolowane lub objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego objawiające się objawami klinicznymi, obrzękiem mózgu, uciskiem na rdzeń kręgowy i/lub postępującym wzrostem. Pacjenci z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub uciskiem na rdzeń kręgowy w wywiadzie są dopuszczalni, jeśli wyraźnie otrzymali leczenie i są stabilni klinicznie po 8 tygodniach od odstawienia leków przeciwdrgawkowych i steroidów przed reinfuzją komórek;
• Istnienie jakiejkolwiek formy pierwotnego niedoboru odporności;
• Czy występuje jakakolwiek aktywna choroba autoimmunologiczna lub choroba autoimmunologiczna w wywiadzie i spodziewany jest nawrót (w tym między innymi: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, łuszczyca, stwardnienie rozsiane, choroba zapalna jelit, konieczność interwencji medycznej pacjentów z astmą oskrzelową rozszerzacze, z wyjątkiem: cukrzycy typu 1; chorób skóry niewymagających leczenia ogólnoustrojowego [np. bielactwo, łuszczyca, łysienie]; niedoczynności tarczycy leczonej wyłącznie hormonalną terapią zastępczą; astmy dziecięcej w całkowitej remisji bez interwencji w wieku dorosłym; lub innych, od których nie oczekuje się nawrót przy braku zewnętrznych wyzwalaczy);
• W ciągu 6 miesięcy przed reinfuzją komórek wystąpiły następujące stany: zawał mięśnia sercowego, ciężka/niestabilna dusznica bolesna, klinicznie istotna arytmia wymagająca interwencji klinicznej, incydent naczyniowo-mózgowy/udar mózgu, przemijający atak niedokrwienny, krwotok podpajęczynówkowy, niewydolność serca według New York Heart Association (NYHA) klasa ≥II;
• Obecnie występuje niekontrolowany wysięk w jamie opłucnej, osierdziu i wodobrzuszu;

• Przed reinfuzją komórek występują:

  • Wrodzony zespół długiego QT
  • Stosowanie rozrusznika serca
  • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%
  • Odstęp QTcF >480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Troponina sercowa I lub T >2,0 GGN
  • Źle kontrolowana cukrzyca (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 13,3 mM)
  • źle kontrolowane nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe ≥ 160 mmHg i/lub ciśnienie rozkurczowe ≥ 100 mmHg);
  • Natężona objętość wydechowa w pierwszej sekundzie (FEV1) ≤ 60% lub osoby wymagające dodatkowej tlenoterapii;
• Niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badania przesiewowego lub przed reinfuzją komórek (gorączka spowodowana guzem może zostać włączona do grupy według oceny badacza);
• Znana historia allogenicznych przeszczepów narządów;
• Znana historia nadużywania alkoholu, substancji psychotropowych lub narkotyków;
• Mieć wyraźną historię zaburzeń neurologicznych lub psychicznych, takich jak epilepsja, demencja, schizofrenia itp.;
• Wiadomo, że ma zespół nabytego niedoboru odporności (AIDS);
• Znana ciężka czynna infekcja wirusowa, bakteryjna lub niekontrolowana ogólnoustrojowa infekcja grzybicza;
• Pozytywne wyniki badań wirusologicznych (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, kiła);
• HBsAg dodatni lub HBcAb dodatni i HBV-DNA > 200 IU/ml; HCV-Ab dodatni, a HCV-RNA wyższy niż limit wykrywalności ośrodka badawczego;
• Zgodnie z oceną badacza, podstawowy stan pacjenta może zwiększać ryzyko otrzymania eksperymentalnego leczenia farmakologicznego lub powodować zamieszanie w interpretacji reakcji toksycznych i zdarzeń niepożądanych;
• Oczekuje się, że w okresie badania otrzymają jakąkolwiek inną formę leczenia lekami przeciwnowotworowymi;
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;
• Inni badacze uważają udział w tym badaniu za niewłaściwy.