KSH01-TCRT Tumori solidi (KSH01-TCRT)

Criterio di inclusione:

• Partecipare volontariamente alla ricerca clinica; comprendere appieno questa ricerca e firmare volontariamente il consenso informato; essere disposti a seguire e avere la capacità di completare tutte le procedure sperimentali;
• Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 70 anni (inclusi);

• Soggetti con tumori solidi maligni avanzati confermati da istologia o citologia;

  • Fase di escalation della dose: soggetti che non hanno un trattamento standard, o che hanno fallito o sono ricaduti dopo il trattamento standard, o che non possono tollerare il trattamento standard con espressione target positiva;
  • Fase di espansione della dose: soggetti target positivi che sono progrediti con la terapia di prima linea;
• HLA-A*02 positivo e bersaglio tumorale positivo (l'intensità della colorazione delle cellule tumorali bersaglio è suddivisa in 0, 1+, 2+, 3+, >30% delle cellule tumorali esprime 2+ o 3+ positivo positivo per il bersaglio)
• Tutte le tossicità causate dalla precedente terapia antitumorale sono state ridotte al grado 0-1 (secondo NCI CTCAE versione 5.0) oa un livello accettabile per i criteri di inclusione/esclusione. Fatta eccezione per altre tossicità come l'alopecia e la vitiligine che i ricercatori ritengono non rappresentino un rischio per la sicurezza dei soggetti;
• Funzione organica sufficiente (senza ricevere supporto medico come trasfusioni di sangue e fattore stimolante le colonie di granulociti entro 14 giorni prima della reinfusione cellulare), definita come segue:

• Sistema sanguigno:

  • La conta dei neutrofili (ANC) non è inferiore al limite inferiore del valore normale del centro;
  • I globuli bianchi (WBC) non sono inferiori al limite inferiore del valore normale del centro;
  • La conta piastrinica (PLT) non è inferiore al limite inferiore del valore normale nel nostro centro;
  • Emoglobina (Hb) non inferiore a 0,8*LLN (limite inferiore della norma);

• Funzionalità epatica:

  • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN), i soggetti con malattia di Gilbert devono essere ≤ 3 × ULN;
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤3×ULN (nella fase di espansione della dose, i soggetti con metastasi epatiche o cancro al fegato possono essere ≤5×ULN); fosfatasi alcalina (ALP) ≤2,5× ULN (soggetti con metastasi ossee, ALP≤5×ULN);

• Funzione renale:

  • Creatinina sierica ≤1,5×ULN o clearance della creatinina ≥50 ml/min (formula di Cockcroft-Gault: ([140-età]×peso [kg]×[0,85, solo per le donne])/(72×creatinina (mg/dl)));
  • La proteina urinaria qualitativa è ≤1+; se la proteina urinaria qualitativa è ≥2+, è richiesto un esame quantitativo delle proteine ​​urinarie delle 24 ore e se la quantità proteica delle urine delle 24 ore <1 g, è accettabile;
• Funzione di coagulazione:

Coloro che non hanno ricevuto terapia anticoagulante: rapporto internazionale normalizzato (INR), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) deve essere inferiore o uguale a 1,5 × ULN; i pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato devono essere inferiori o uguali a 2 × ULN;

• Stato fisico: punteggio ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1;
• Periodo di sopravvivenza atteso ≥ 12 settimane;
• Secondo i criteri RECIST 1.1, esiste almeno una lesione misurabile (fase di espansione della dose) o una lesione valutabile (fase di escalation della dose);
• Dopo la valutazione, è possibile raccogliere nel soggetto un numero sufficiente di cellule PBMC per preparare cellule TCR-T autologhe;
• Dopo la valutazione, le cellule TCR-T autologhe preparate sono di quantità sufficiente e qualità qualificata e possono essere utilizzate per la reinfusione clinica della dose corrispondente;
• Soggetti di sesso femminile con potenziale fertile hanno un risultato di gravidanza ematica negativo entro 3 giorni prima della reinfusione cellulare e sono disposti ad astenersi dal sesso o assumere farmaci ad alta efficacia approvati dal punto di vista medico dal momento della firma del consenso informato a 6 mesi dopo la fine del ultima medicazione. misure contraccettive (p. es., IUD, preservativi);
• I soggetti di sesso maschile sono disposti a mantenere l'astinenza o ad adottare misure contraccettive ad alta efficacia approvate dal punto di vista medico dal momento della firma del consenso informato fino a 6 mesi dopo la fine dell'ultimo trattamento e non donano sperma durante questo periodo.
• Tutti i soggetti sono tenuti a fornire campioni di tessuto tumorale che possono essere utilizzati per l'analisi del target, che devono essere campioni archiviati o campioni di biopsia fresca (i campioni di biopsia ossea non sono accettati). Solo quelli con espressione target positiva possono entrare nello studio.

Criteri di esclusione:

• Anamnesi di gravi malattie allergiche, grave allergia ai farmaci (compresi i farmaci sperimentali non commercializzati) o allergia nota a qualsiasi componente dei farmaci raccomandati (compresi i farmaci pretrattamento) in questo programma;
• Coloro che hanno ricevuto la ricostruzione dell'arteria coronarica in passato;
• Evidenza di disturbi emorragici significativi o altro rischio di sanguinamento significativo:
• Storia di emorragia intracranica o emorragia intraspinale;
• Le lesioni tumorali invadono grandi vasi sanguigni e presentano un evidente rischio di sanguinamento;
• La trombosi o l'embolia si sono verificate entro 6 mesi prima della reinfusione cellulare;
• Emottisi clinicamente significativa o emorragia tumorale si sono verificate entro 1 mese prima della reinfusione cellulare;
• La terapia anticoagulante a scopo terapeutico (ad eccezione dell'eparina a basso peso molecolare) è stata utilizzata entro 2 settimane prima della reinfusione cellulare;
• Farmaci antipiastrinici, come aspirina (>325 mg/die), clopidogrel (>75 mg/die), dipiridamolo, ticlopidina o cilostazina, sono stati utilizzati entro 10 giorni prima della reinfusione cellulare azoli, ecc.;

• Ha ricevuto i seguenti trattamenti o farmaci prima della reinfusione cellulare:

  • Ferite, ulcere o fratture non cicatrizzate entro 28 giorni prima della reinfusione cellulare;
  • Inoculato con vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della reinfusione cellulare;
  • Ricevuto trattamento con nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane prima dell'infusione cellulare; ha ricevuto un trattamento orale con fluorouracile 2 settimane prima dell'infusione cellulare o entro l'emivita del farmaco (qualunque sia il più lungo);
• Ha ricevuto corticosteroidi entro 2 settimane prima della reinfusione cellulare o si prevede che possa essere necessario un trattamento con corticosteroidi durante il prelievo di sangue, il prelievo di cellule o la reinfusione cellulare; ad eccezione dei seguenti casi: breve periodo (≤7 giorni), dose non superiore a 10 mg/die di prednisone o dose equivalente di corticosteroidi per la prevenzione o il trattamento di condizioni non autoimmuni; corticosteroidi topici, intranasali, intraoculari, intraarticolari o inalatori;
• Metastasi leptomeningee note o metastasi del sistema nervoso centrale non controllate o sintomatiche manifestate da sintomi clinici, edema cerebrale, compressione del midollo spinale e/o crescita progressiva. I soggetti con una storia di metastasi del sistema nervoso centrale o compressione del midollo spinale sono accettabili se hanno chiaramente ricevuto un trattamento e sono clinicamente stabili dopo 8 settimane di interruzione di anticonvulsivanti e steroidi prima della reinfusione cellulare;
• L'esistenza di qualsiasi forma di immunodeficienza primaria;
• È presente una malattia autoimmune attiva o è presente una storia di malattia autoimmune e si prevede una ricaduta (incluso ma non limitato a: lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, psoriasi, sclerosi multipla, malattia infiammatoria intestinale, necessità di asma bronchiale soggetti con intervento medico dilatatori, ad eccezione dei seguenti: diabete di tipo 1; malattie della pelle che non richiedono terapia sistemica [p. ricaduta in assenza di fattori scatenanti esterni);
• Entro 6 mesi prima della reinfusione cellulare, si sono verificate le seguenti condizioni: infarto miocardico, angina grave/instabile, aritmia clinicamente significativa che richiede un intervento clinico, accidente cerebrovascolare/ictus, attacco ischemico transitorio, emorragia subaracnoidea, insufficienza cardiaca con New York Heart Association (NYHA) classe ≥ II;
• Attualmente è presente versamento pleurico, pericardico e ascite incontrollabile;

• Prima della reinfusione cellulare, ci sono:

  • Sindrome congenita del QT lungo
  • Uso di un pacemaker
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%
  • Intervallo QTcF>480 msec (QTcF=QT/(RR^0.33))
  • Troponina cardiaca I o T >2,0 ULN
  • Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno ≥ 13,3 mM)
  • Ipertensione scarsamente controllata (pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg);
  • Volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) ≤ 60% o coloro che necessitano di ossigenoterapia supplementare;
• Febbre inspiegabile >38,5°C durante lo screening o prima della reinfusione cellulare (la febbre dovuta a tumore può essere inclusa nel gruppo a giudizio dello sperimentatore);
• Storia nota di trapianto di organi allogenici;
• Storia nota di abuso di alcol, abuso di sostanze psicotrope o abuso di droghe;
• Avere una storia chiara di disturbi neurologici o mentali, come epilessia, demenza, schizofrenia, ecc.;
• Noto per aver acquisito la sindrome da immunodeficienza (AIDS);
• Infezione virale, batterica attiva grave nota o infezione fungina sistemica incontrollata;
• Risultati positivi ai test virologici (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, sifilide);
• HBsAg positivo o HBcAb positivo e HBV-DNA > 200 IU/mL; HCV-Ab positivo e HCV-RNA superiore al limite di rilevamento del centro di ricerca;
• Secondo il giudizio dello sperimentatore, la condizione sottostante del soggetto può aumentare il rischio di ricevere il trattamento farmacologico sperimentale, o causare confusione nell'interpretazione delle reazioni tossiche e degli eventi avversi;
• Si prevede di ricevere qualsiasi altra forma di trattamento farmacologico antitumorale durante il periodo di studio;
• Donne in gravidanza o allattamento;
• Altri ricercatori ritengono inappropriato partecipare a questo studio.