KSH01-TCRT Tumores sólidos (KSH01-TCRT)

Criterios de inclusión:

• Participar voluntariamente en investigaciones clínicas; entender completamente esta investigación y firmar el consentimiento informado voluntariamente; estar dispuesto a seguir y tener la capacidad de completar todos los procedimientos experimentales;
• Hombre o mujer, de 18 a 70 años (inclusive);

• Sujetos con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histología o citología;

  • Fase de escalada de dosis: sujetos que no tienen un tratamiento estándar, o que han fallado o recaído después del tratamiento estándar, o que no pueden tolerar el tratamiento estándar con expresión diana positiva;
  • Fase de expansión de la dosis: sujetos con objetivo positivo que progresaron con la terapia de primera línea;
• HLA-A*02 positivo y objetivo tumoral positivo (la intensidad de tinción de la célula tumoral objetivo se divide en 0, 1+, 2+, 3+, >30 % de las células cancerosas expresan 2+ o 3+ positivo positivo para el objetivo)
• Todas las toxicidades causadas por la terapia antitumoral previa se aliviaron hasta el grado 0-1 (según NCI CTCAE versión 5.0) o hasta un nivel aceptable para los criterios de inclusión/exclusión. Excepto por otras toxicidades como la alopecia y el vitíligo que los investigadores creen que no representan un riesgo para la seguridad de los sujetos;
• Función orgánica suficiente (sin recibir asistencia médica como transfusión de sangre y factor estimulante de colonias de granulocitos en los 14 días anteriores a la reinfusión de células), definida como sigue:

• Sistema sanguíneo:

  • El recuento de neutrófilos (ANC) no es inferior al límite inferior del valor normal del centro;
  • Los glóbulos blancos (WBC) no están por debajo del límite inferior del valor normal del centro;
  • El recuento de plaquetas (PLT) no es inferior al límite inferior del valor normal en nuestro centro;
  • Hemoglobina (Hb) no menos de 0,8*LLN (límite inferior de lo normal);

• Función del hígado:

  • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 2,0 × límite superior de lo normal (LSN), los sujetos con enfermedad de Gilbert deben ser ≤ 3 × LSN;
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤3×LSN (en la fase de expansión de dosis, los sujetos con metástasis hepáticas o cáncer de hígado pueden ser ≤5×LSN); fosfatasa alcalina (ALP) ≤2,5×LSN (sujetos con metástasis óseas, ALP≤5×LSN);

• Función renal:

  • Creatinina sérica ≤1,5×ULN o aclaramiento de creatinina ≥50 ml/min (fórmula de Cockcroft-Gault: ([140-edad]×peso [kg]×[0,85, solo para mujeres])/(72×creatinina (mg/dl)));
  • La proteína en orina cualitativa es ≤1+; si la proteína en orina cualitativa es ≥2+, se requiere un examen cuantitativo de proteína en orina de 24 horas, y si la proteína en orina de 24 horas cuantitativa <1 g, es aceptable;
• Función de coagulación:

Aquellos que no recibieron terapia anticoagulante: el índice normalizado internacional (INR), el tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) debe ser menor o igual a 1,5 × LSN; los pacientes con metástasis hepática o cáncer de hígado deben ser menores o iguales a 2 × LSN;

• Estado físico: puntaje del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-1;
• Período de supervivencia esperado ≥ 12 semanas;
• Según los criterios RECIST 1.1, existe al menos una lesión medible (fase de expansión de dosis) o una lesión evaluable (fase de escalada de dosis);
• Después de la evaluación, se pueden recolectar suficientes células PBMC en el sujeto para preparar células TCR-T autólogas;
• Después de la evaluación, las células TCR-T autólogas preparadas son de suficiente cantidad y calidad calificada, y pueden usarse para la reinfusión clínica de la dosis correspondiente;
• Las mujeres con potencial fértil tienen un resultado de embarazo en sangre negativo dentro de los 3 días anteriores a la reinfusión de células y están dispuestas a abstenerse de tener relaciones sexuales o tomar medicamentos de alta eficacia médicamente aprobados desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después del final de la último medicamento. medidas anticonceptivas (p. ej., DIU, condones);
• Los sujetos varones están dispuestos a mantener la abstinencia o tomar medidas anticonceptivas de alta eficacia médicamente aprobadas desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta 6 meses después de finalizar la última medicación, y no donar semen durante este período.
• Todos los sujetos deben proporcionar especímenes de tejido tumoral que puedan usarse para el análisis de objetivos, que deben ser especímenes archivados o especímenes de biopsia frescos (no se aceptan especímenes de biopsia ósea). Solo aquellos con expresión objetivo positiva pueden ingresar al estudio.

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de enfermedades alérgicas graves, alergia grave a medicamentos (incluidos los medicamentos de prueba no comercializados) o alergia conocida a cualquier componente de los medicamentos recomendados (incluidos los medicamentos de pretratamiento) en este programa;
• Aquellos que han recibido reconstrucción de la arteria coronaria en el pasado;
• Evidencia de trastornos hemorrágicos significativos u otro riesgo de sangrado significativo:
• Antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia intraespinal;
• Las lesiones tumorales invaden vasos sanguíneos grandes y tienen un riesgo evidente de hemorragia;
• Se produjo trombosis o embolia dentro de los 6 meses anteriores a la reinfusión de células;
• Se produjo hemoptisis o hemorragia tumoral clínicamente significativa en el plazo de 1 mes antes de la reinfusión de células;
• Se ha usado terapia anticoagulante con fines terapéuticos (excepto heparina de bajo peso molecular) dentro de las 2 semanas antes de la reinfusión de células;
• Se utilizaron fármacos antiplaquetarios, como aspirina (>325 mg/día), clopidogrel (>75 mg/día), dipiridamol, ticlopidina o cilostazina, dentro de los 10 días anteriores a la reinfusión celular, azoles, etc.;

• Recibió los siguientes tratamientos o medicamentos antes de la reinfusión de células:

  • Heridas, úlceras o fracturas no cicatrizadas dentro de los 28 días anteriores a la reinfusión de células;
  • Inoculada con vacuna viva atenuada dentro de los 28 días antes de la reinfusión de células;
  • Recibió tratamiento con nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas antes de la infusión de células; recibió tratamiento oral con fluorouracilo 2 semanas antes de la infusión de células o ● dentro de la vida media del fármaco (lo que sea más prolongado);
• Recibió corticosteroides dentro de las 2 semanas antes de la reinfusión de células, o se espera que se requiera un tratamiento con corticosteroides durante la extracción de sangre, la recolección de células o la reinfusión de células; excepto en los siguientes casos: tiempo corto (≤7 días), dosis no superior a 10 mg/d de prednisona o dosis equivalente de corticoides para la prevención o tratamiento de condiciones no autoinmunes; corticosteroides tópicos, intranasales, intraoculares, intraarticulares o inhalados;
• Metástasis leptomeníngeas conocidas, o metástasis del sistema nervioso central no controladas o sintomáticas que se manifiestan por síntomas clínicos, edema cerebral, compresión de la médula espinal y/o crecimiento progresivo. Los sujetos con antecedentes de metástasis en el sistema nervioso central o compresión de la médula espinal son aceptables si claramente han recibido tratamiento y están clínicamente estables después de 8 semanas de interrupción de los anticonvulsivos y esteroides antes de la reinfusión de células;
• La existencia de cualquier forma de inmunodeficiencia primaria;
• Hay alguna enfermedad autoinmune activa, o hay antecedentes de enfermedad autoinmune y se esperan recaídas (incluyendo pero no limitado a: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, psoriasis, esclerosis múltiple, enfermedad inflamatoria intestinal, necesidad de asma bronquial sujetos intervenidos médicamente con dilatadores, excepto por los siguientes: diabetes tipo 1; condiciones de la piel que no requieren terapia sistémica [por ejemplo, vitíligo, psoriasis, alopecia]; hipotiroidismo que solo recibe terapia de reemplazo hormonal; asma infantil en remisión completa sin ninguna intervención en la edad adulta; u otras que no se espera que recaída en ausencia de desencadenantes externos);
• Dentro de los 6 meses previos a la reinfusión de células, han ocurrido las siguientes condiciones: infarto de miocardio, angina severa/inestable, arritmia clínicamente significativa que requiere intervención clínica, accidente cerebrovascular/derrame cerebral, ataque isquémico transitorio, hemorragia subaracnoidea, insuficiencia cardíaca con New York Heart Association (NYHA) clase ≥ II;
• Actualmente hay derrame pleural, pericárdico y de ascitis incontrolable;

• Antes de la reinfusión de células, hay:

  • Síndrome de QT largo congénito
  • Uso de un marcapasos
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 50 %
  • Intervalo QTcF>480 mseg (QTcF=QT/(RR^0.33))
  • Troponina cardíaca I o T >2,0 LSN
  • Diabetes mal controlada (glucemia en ayunas ≥ 13,3 mM)
  • Hipertensión mal controlada (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg);
  • Volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) ≤ 60% o que necesiten oxigenoterapia suplementaria;
• Fiebre inexplicable >38,5 °C durante la selección o antes de la reinfusión de células (la fiebre debida a un tumor puede incluirse en el grupo según lo juzgue el investigador);
• Antecedentes conocidos de alotrasplante de órganos;
• Antecedentes conocidos de abuso de alcohol, abuso de sustancias psicotrópicas o abuso de drogas;
• Tener antecedentes claros de trastornos neurológicos o mentales, como epilepsia, demencia, esquizofrenia, etc.;
• Se sabe que tiene el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA);
• Infección viral o bacteriana activa grave conocida o infección fúngica sistémica no controlada;
• Resultados positivos de pruebas virológicas (VIH, CMV, HSV, HPV, EBV, sífilis);
• HBsAg positivo o HBcAb positivo, y ADN-VHB > 200 UI/mL; HCV-Ab positivo y HCV-RNA superior al límite de detección del centro de investigación;
• Según el juicio del investigador, la condición subyacente del sujeto puede aumentar el riesgo de recibir el tratamiento farmacológico experimental, o causar confusión en la interpretación de las reacciones tóxicas y eventos adversos;
• Se espera que reciba cualquier otra forma de tratamiento con medicamentos antitumorales durante el período de estudio;
• Mujeres que están embarazadas o amamantando;
• Otros investigadores consideran inapropiado participar en este estudio.