KSH01-TCRT solida tumörer (KSH01-TCRT)

Inklusionskriterier:

• Frivilligt delta i klinisk forskning; fullständigt förstå denna forskning och frivilligt underteckna informerat samtycke; vara villig att följa och ha förmågan att slutföra alla experimentella procedurer;
• Man eller kvinna i åldern 18 till 70 år (inklusive);

• Försökspersoner med avancerade maligna solida tumörer bekräftade genom histologi eller cytologi;

  • Dosökningsfas: patienter som inte har någon standardbehandling, eller som har misslyckats eller återfallit efter standardbehandling, eller som inte kan tolerera standardbehandling med positivt måluttryck;
  • Dosexpansionsfas: målpositiva försökspersoner som utvecklats i förstahandsbehandling;
• HLA-A*02 positiv och tumörmålpositiv (måltumörcellsfärgningsintensitet är uppdelad i 0, 1+, 2+, 3+, >30 % av cancercellerna uttrycker 2+ eller 3+ positiva positiva för målet)
• Alla toxiciteter orsakade av tidigare antitumörterapi lindrades till grad 0-1 (enligt NCI CTCAE version 5.0) eller till en acceptabel nivå för inklusions-/exklusionskriterier. Förutom andra toxiciteter som alopeci och vitiligo som forskarna tror inte utgör en säkerhetsrisk för försökspersonerna;
• Tillräcklig organfunktion (utan att få medicinskt stöd såsom blodtransfusion och granulocytkolonistimulerande faktor inom 14 dagar före cellåterinfusion), definierad enligt följande:

• Blodsystemet:

  • Neutrofilantalet (ANC) är inte lägre än den nedre gränsen för centrumets normala värde;
  • Vita blodkroppar (WBC) är inte lägre än den nedre gränsen för mittens normala värde;
  • Trombocytantalet (PLT) är inte lägre än den nedre gränsen för normalvärdet i vårt centrum;
  • Hemoglobin (Hb) inte mindre än 0,8*LLN (nedre normalgränsen);

• Leverfunktion:

  • Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × övre normalgräns (ULN), patienter med Gilberts sjukdom bör vara ≤ 3 × ULN;
  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤3×ULN (i dosexpansionsfasen kan patienter med levermetastaser eller levercancer vara ≤5×ULN); alkaliskt fosfatas (ALP) ≤2,5× ULN (personer med benmetastaser, ALP≤5×ULN);

• Njurfunktion:

  • Serumkreatinin ≤1,5×ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (Cockcroft-Gault-formel: ([140-ålder]×vikt [kg]×[0,85, endast för kvinnor])/(72×kreatinin (mg/dl)));
  • Det kvalitativa urinproteinet är ≤1+; om det kvalitativa urinproteinet är ≥2+, krävs en 24-timmars urinproteinkvantitativ undersökning, och om 24-timmarsurinproteinet kvantitativt <1 g är det acceptabelt;
• Koagulationsfunktion:

De som inte fick antikoagulationsbehandling: International normalized ratio (INR), aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) bör vara mindre än eller lika med 1,5×ULN; patienter med levermetastaser eller levercancer bör vara mindre än eller lika med 2×ULN;

• Fysisk status: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) poäng på 0-1;
• Förväntad överlevnadsperiod ≥ 12 veckor;
• Enligt RECIST 1.1-kriterier finns det minst en mätbar lesion (dosexpansionsfas) eller en evaluerbar lesion (doseskaleringsfas);
• Efter bedömning kan tillräckligt många PBMC-celler samlas in i patienten för att framställa autologa TCR-T-celler;
• Efter utvärdering är de preparerade autologa TCR-T-cellerna av tillräcklig kvantitet och kvalificerad kvalitet och kan användas för klinisk reinfusion av motsvarande dos;
• Kvinnliga försökspersoner med fertil potential har ett negativt graviditetsresultat inom 3 dagar före cellåterinfusionen och är villiga att avstå från sex eller ta medicinskt godkända högeffektiva läkemedel från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter slutet av sista medicinen. preventivmedel (t.ex. spiral, kondomer);
• Manliga försökspersoner är villiga att hålla avhållsamhet eller ta medicinskt godkända högeffektiva preventivmedel från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 6 månader efter slutet av den sista medicineringen, och donerar inte spermier under denna period.
• Alla försökspersoner måste tillhandahålla tumörvävnadsprover som kan användas för målanalys, vilka måste vara arkiverade prover eller färska biopsiprover (benbiopsiprover accepteras inte). Endast de med positivt måluttryck kan delta i studien.

Exklusions kriterier:

• Historik med allvarliga allergiska sjukdomar, allvarlig läkemedelsallergi (inklusive ej marknadsförda testläkemedel) eller känd allergi mot någon komponent i de rekommenderade läkemedlen (inklusive förbehandlingsläkemedel) i detta program;
• De som har fått kranskärlsrekonstruktion tidigare;
• Bevis på betydande blödningsrisk eller annan betydande blödningsrisk:
• Historik av intrakraniell blödning eller intraspinal blödning;
• Tumörskador invaderar stora blodkärl och har uppenbar blödningsrisk;
• Trombos eller emboli inträffade inom 6 månader före cellåterinfusion;
• Kliniskt signifikant hemoptys eller tumörblödning inträffade inom 1 månad före cellåterinfusion;
• Antikoagulantbehandling för terapeutiska ändamål (förutom lågmolekylärt heparin) har använts inom 2 veckor före cellåterinfusion;
• Trombocythämmande läkemedel, såsom acetylsalicylsyra (>325 mg/dag), klopidogrel (>75 mg/dag), dipyridamol, tiklopidin eller cilostazin, användes inom 10 dagar före cellreinfusionsazoler, etc.;

• Fick följande behandlingar eller läkemedel före cellåterinfusion:

  • Oläkta sår, sår eller frakturer inom 28 dagar före cellåterinfusion;
  • Inokulerad med levande försvagat vaccin inom 28 dagar före cellåterinfusion;
  • Fick behandling med nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor före cellinfusion; fick oral fluorouracilbehandling 2 veckor före cellinfusion eller inom ● halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre);
• Fick kortikosteroider inom 2 veckor före cellåterinfusion, eller det förväntas att kortikosteroidbehandling kan behövas under bloduppsamling, celluppsamling eller cellåterinfusion; med undantag för följande fall: kort tid (≤7 dagar), dos som inte är högre än 10 mg/d prednison eller motsvarande dos av kortikosteroider för att förebygga eller behandla icke-autoimmuna tillstånd; topiska, intranasala, intraokulära, intraartikulära eller inhalerade kortikosteroider;
• Kända leptomeningeala metastaser, eller okontrollerade eller symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet som manifesteras av kliniska symtom, cerebralt ödem, ryggmärgskompression och/eller progressiv tillväxt. Patienter med en historia av metastaser i centrala nervsystemet eller ryggmärgskompression är acceptabla om de tydligt har fått behandling och är kliniskt stabila efter 8 veckors avbrott av antikonvulsiva medel och steroider före cellåterinfusion;
• Förekomsten av någon form av primär immunbrist;
• Det finns någon aktiv autoimmun sjukdom, eller det finns en historia av autoimmun sjukdom och återfall förväntas (inklusive men inte begränsat till: systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, psoriasis, multipel skleros, inflammatorisk tarmsjukdom, behov av bronkial astma patienter som ingriper medicinskt med dilatatorer, med undantag för följande: typ 1-diabetes; hudåkommor som inte kräver systemisk terapi [t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci]; hypotyreos som endast får hormonersättningsterapi; barndomsastma i fullständig remission utan någon intervention i vuxen ålder; eller andra som inte förväntas återfall i frånvaro av externa triggers);
• Inom 6 månader före cellåterinfusion har följande tillstånd inträffat: hjärtinfarkt, svår/instabil angina, kliniskt signifikant arytmi som kräver klinisk intervention, cerebrovaskulär olycka/stroke, övergående ischemisk attack, subaraknoidal blödning, hjärtinsufficiens med New York Heart Association (NYHA) klass ≥ II;
• Det finns för närvarande okontrollerbar pleural, perikardiell och ascitesutgjutning;

• Innan cellåterinfusion finns det:

  • Medfödda långa QT-syndrom
  • Användning av pacemaker
  • Vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %
  • QTcF-intervall>480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Hjärttroponin I eller T >2,0 ULN
  • Dåligt kontrollerad diabetes (fastande blodsocker ≥ 13,3 mM)
  • Dåligt kontrollerad hypertoni (systoliskt blodtryck ≥ 160 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck ≥ 100 mmHg);
  • Forcerad utandningsvolym under första sekunden (FEV1) ≤ 60 % eller de som behöver kompletterande syrgasbehandling;
• Oförklarlig feber >38,5°C under screening eller före cellåterinfusion (feber på grund av tumör kan inkluderas i gruppen enligt utredarens bedömning);
• Känd historia av allogen organtransplantation;
• Känd historia av alkoholmissbruk, missbruk av psykotropa substanser eller drogmissbruk;
• Har en tydlig historia av neurologiska eller psykiska störningar, såsom epilepsi, demens, schizofreni, etc.;
• Känd för att ha förvärvat immunbristsyndrom (AIDS);
• Känd allvarlig aktiv viral, bakteriell infektion eller okontrollerad systemisk svampinfektion;
• Positiva virologiska testresultat (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis);
• HBsAg-positiv eller HBcAb-positiv, och HBV-DNA > 200 IE/ml; HCV-Ab-positiv och HCV-RNA högre än detektionsgränsen för forskningscentret;
• Enligt utredarens bedömning kan det underliggande tillståndet hos försökspersonen öka risken för att få den experimentella läkemedelsbehandlingen, eller orsaka förvirring i tolkningen av de toxiska reaktionerna och biverkningarna;
• Förväntas få någon annan form av antitumörläkemedelsbehandling under studieperioden;
• Kvinnor som är gravida eller ammar;
• Andra utredare anser att det är olämpligt att delta i denna studie.