Solidní nádory KSH01-TCRT (KSH01-TCRT)

Kritéria pro zařazení:

• Dobrovolně se účastnit klinického výzkumu; plně porozumět tomuto výzkumu a podepsat informovaný souhlas dobrovolně; být ochoten následovat a mít schopnost dokončit všechny experimentální postupy;
• Muž nebo žena ve věku 18 až 70 let (včetně);

• Subjekty s pokročilými maligními solidními nádory potvrzenými histologií nebo cytologií;

  • Fáze eskalace dávky: subjekty, které nemají žádnou standardní léčbu nebo kteří selhali nebo u nich došlo k relapsu po standardní léčbě, nebo kteří nemohou tolerovat standardní léčbu s pozitivní cílovou expresí;
  • Fáze rozšiřování dávky: cílově pozitivní subjekty, u kterých došlo k progresi léčby první linie;
• HLA-A*02 pozitivní a nádorový cíl pozitivní (intenzita barvení cílových nádorových buněk je rozdělena na 0, 1+, 2+, 3+, >30 % rakovinných buněk exprimuje 2+ nebo 3+ pozitivní pro cíl)
• Všechny toxicity způsobené předchozí protinádorovou terapií byly zmírněny na stupeň 0-1 (podle NCI CTCAE verze 5.0) nebo na přijatelnou úroveň pro kritéria zařazení/vyloučení. Kromě jiných toxicit, jako je alopecie a vitiligo, o kterých se vědci domnívají, že nepředstavují pro subjekty bezpečnostní riziko;
• Dostatečná funkce orgánů (bez lékařské podpory, jako je krevní transfuze a faktor stimulující kolonie granulocytů během 14 dnů před reinfuzí buněk), definovaná takto:

• Krevní systém:

  • Počet neutrofilů (ANC) není nižší než spodní hranice normální hodnoty centra;
  • Bílé krvinky (WBC) nejsou nižší než spodní hranice normální hodnoty centra;
  • Počet krevních destiček (PLT) není v našem centru nižší než spodní hranice normální hodnoty;
  • Hemoglobin (Hb) ne méně než 0,8*LLN (spodní hranice normálu);

• Funkce jater:

  • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN), subjekty s Gilbertovou chorobou by měly být ≤ 3 × ULN;
  • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤3×ULN (ve fázi expanze dávky mohou být jedinci s jaterními metastázami nebo rakovinou jater ≤5×ULN); alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 × ULN (subjekty s kostními metastázami, ALP ≤ 5 × ULN);

• Funkce ledvin:

  • Sérový kreatinin ≤1,5×ULN nebo clearance kreatininu ≥50 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec: ([140-věk]×hmotnost [kg]×[0,85, pouze pro ženy])/(72× kreatinin (mg/dl)));
  • Kvalitativní protein v moči je ≤1+; pokud je kvalitativní bílkovina v moči ≥2+, je nutné 24hodinové kvantitativní vyšetření bílkovin v moči, a pokud je kvantitativní 24hodinová bílkovina v moči <1 g, je přijatelné;
• Koagulační funkce:

Ti, kteří nedostávali antikoagulační léčbu: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) by měl být menší nebo roven 1,5×ULN; u pacientů s jaterními metastázami nebo rakovinou jater by měla být nižší nebo rovna 2× ULN;

• Fyzický stav: skóre Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
• Očekávaná doba přežití ≥ 12 týdnů;
• Podle kritérií RECIST 1.1 existuje alespoň jedna měřitelná léze (fáze expanze dávky) nebo hodnotitelná léze (fáze eskalace dávky);
• Po vyhodnocení může být u subjektu shromážděno dostatek PBMC buněk pro přípravu autologních TCR-T buněk;
• Po vyhodnocení jsou připravené autologní TCR-T buňky v dostatečném množství a kvalifikované kvalitě a mohou být použity pro klinickou reinfuzi odpovídající dávky;
• Ženy s fertilním potenciálem mají negativní výsledek krevního těhotenství do 3 dnů před reinfuzí buněk a jsou ochotny zdržet se sexu nebo užívat lékařsky schválené vysoce účinné léky od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po ukončení poslední lék. antikoncepční opatření (např. IUD, kondomy);
• Muži jsou ochotni dodržet abstinenci nebo přijmout lékařsky schválená vysoce účinná antikoncepční opatření od okamžiku podpisu informovaného souhlasu do 6 měsíců po ukončení poslední medikace a během tohoto období nedarují sperma.
• Od všech subjektů se požaduje, aby poskytli vzorky nádorové tkáně, které lze použít pro cílovou analýzu, což musí být archivované vzorky nebo čerstvé bioptické vzorky (vzorky kostní biopsie nejsou akceptovány). Do studie mohou vstoupit pouze ti, kteří mají pozitivní cílovou expresi.

Kritéria vyloučení:

• Závažná alergická onemocnění v anamnéze, závažná léková alergie (včetně neprodejných testovaných léků) nebo známá alergie na kteroukoli složku doporučených léků (včetně léků před léčbou) v tomto programu;
• Ti, kteří v minulosti podstoupili rekonstrukci koronární tepny;
• Důkazy o významných poruchách krvácení nebo jiném významném riziku krvácení:
• Anamnéza intrakraniálního krvácení nebo intraspinálního krvácení;
• Nádorové léze napadají velké krevní cévy a mají zjevné riziko krvácení;
• K trombóze nebo embolii došlo během 6 měsíců před reinfuzí buněk;
• Klinicky významná hemoptýza nebo nádorové krvácení se objevily během 1 měsíce před reinfuzí buněk;
• Antikoagulační terapie pro terapeutické účely (kromě nízkomolekulárního heparinu) byla použita do 2 týdnů před reinfuzí buněk;
• Antiagregační léky, jako je aspirin (>325 mg/den), klopidogrel (>75 mg/den), dipyridamol, tiklopidin nebo cilostazin, byly použity během 10 dnů před reinfuzí buněk azoly atd.;

• Před reinfuzí buněk obdrželi následující léčby nebo léky:

  • Nezhojené rány, vředy nebo zlomeniny během 28 dnů před reinfuzí buněk;
  • Naočkováno živou atenuovanou vakcínou během 28 dnů před reinfuzí buněk;
  • Léčení nitrosomočovinou nebo mitomycinem C během 6 týdnů před infuzí buněk; dostávali perorální léčbu fluorouracilem 2 týdny před infuzí buněk nebo během ● poločasu léčiva (podle toho, co je delší);
• dostávali kortikosteroidy během 2 týdnů před reinfuzí buněk nebo se očekává, že léčba kortikosteroidy může být nutná během odběru krve, odběru buněk nebo reinfuze buněk; s výjimkou následujících případů: krátkodobá (≤7 dní), dávka ne vyšší než 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní dávka kortikosteroidů pro prevenci nebo léčbu neautoimunitních stavů; topické, intranazální, intraokulární, intraartikulární nebo inhalační kortikosteroidy;
• Známé leptomeningeální metastázy nebo nekontrolované nebo symptomatické metastázy centrálního nervového systému projevující se klinickými symptomy, mozkovým edémem, kompresí míchy a/nebo progresivním růstem. Subjekty s anamnézou metastáz do centrálního nervového systému nebo kompresí míchy jsou přijatelné, pokud jasně podstoupily léčbu a jsou klinicky stabilní po 8 týdnech vysazení antikonvulziv a steroidů před reinfuzí buněk;
• Existence jakékoli formy primární imunodeficience;
• Existuje jakékoli aktivní autoimunitní onemocnění nebo existuje autoimunitní onemocnění v anamnéze a očekává se recidiva (včetně, ale bez omezení na: systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritida, psoriáza, roztroušená skleróza, zánětlivé onemocnění střev, potřeba pacientů s bronchiálním astmatem lékařsky intervenovat dilatátory, kromě následujících: diabetes 1. typu; kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu [např. vitiligo, psoriáza, alopecie]; hypotyreóza pouze při hormonální substituční léčbě; dětské astma v úplné remisi bez jakéhokoli zásahu v dospělosti; nebo jiné, u kterých se neočekává relaps v nepřítomnosti vnějších spouštěčů);
• Během 6 měsíců před reinfuzí buněk se vyskytly následující stavy: infarkt myokardu, těžká/nestabilní angina pectoris, klinicky významná arytmie vyžadující klinickou intervenci, cerebrovaskulární příhoda/mrtvice, přechodný ischemický záchvat, subarachnoidální krvácení, srdeční nedostatečnost s New York Heart Association (NYHA) třída ≥ II;
• V současné době dochází k nekontrolovatelnému pleurálnímu, perikardiálnímu a ascitovému výpotku;

• Před reinfuzí buněk existují:

  • Vrozený syndrom dlouhého QT intervalu
  • Použití kardiostimulátoru
  • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50 %
  • Interval QTcF>480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Srdeční troponin I nebo T > 2,0 ULN
  • Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno ≥ 13,3 mM)
  • Špatně kontrolovaná hypertenze (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg);
  • Usilovaný výdechový objem v první sekundě (FEV1) ≤ 60 % nebo ti, kteří potřebují doplňkovou oxygenoterapii;
• Nevysvětlitelná horečka >38,5 °C během screeningu nebo před reinfuzí buněk (horečka způsobená nádorem může být zařazena do skupiny podle posouzení zkoušejícího);
• Známá anamnéza alogenní transplantace orgánů;
• Známá anamnéza zneužívání alkoholu, zneužívání psychotropních látek nebo drog;
• mít jasnou anamnézu neurologických nebo duševních poruch, jako je epilepsie, demence, schizofrenie atd.;
• Je známo, že má syndrom získané imunodeficience (AIDS);
• Známá závažná aktivní virová, bakteriální infekce nebo nekontrolovaná systémová plísňová infekce;
• Pozitivní výsledky virologických testů (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, syfilis);
• HBsAg pozitivní nebo HBcAb pozitivní a HBV-DNA > 200 IU/ml; HCV-Ab pozitivní a HCV-RNA vyšší než detekční limit výzkumného centra;
• Podle úsudku zkoušejícího může základní stav subjektu zvýšit riziko, že podstoupí experimentální léčbu drogami, nebo způsobit zmatek ve výkladu toxických reakcí a nežádoucích účinků;
• Očekává se, že během období studie podstoupí jakoukoli jinou formu protinádorové léčby;
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící;
• Jiní vyšetřovatelé považují účast na této studii za nevhodnou.