KSH01-TCRT Szilárd daganatok (KSH01-TCRT)

Bevételi kritériumok:

• Önkéntes részvétel klinikai kutatásban; teljes mértékben megérti ezt a kutatást, és önkéntesen aláírja a tájékozott beleegyezését; hajlandónak kell lennie minden kísérleti eljárás követésére, és képesnek kell lennie arra, hogy elvégezze;
• Férfi vagy nő, 18 és 70 év közötti (beleértve);

• Előrehaladott rosszindulatú szolid tumorban szenvedő alanyok, amelyeket szövettan vagy citológia igazolt;

  • Dózisemelési fázis: olyan alanyok, akiknél nem részesültek standard kezelésben, vagy akik a szokásos kezelés után sikertelenek vagy kiújultak, vagy akik nem tolerálják a standard kezelést pozitív célexpresszióval;
  • Dózis-kiterjesztési fázis: cél-pozitív alanyok, akiknél az első vonalbeli terápia javult;
• HLA-A*02 pozitív és tumor target pozitív (a cél tumorsejt festődés intenzitása 0, 1+, 2+, 3+, a rákos sejtek >30%-a 2+ vagy 3+ pozitív pozitívumot fejez ki a célpontra nézve)
• A korábbi daganatellenes terápia által okozott összes toxicitás 0-1 fokozatra (az NCI CTCAE 5.0 verziója szerint) vagy a befogadási/kizárási kritériumok szempontjából elfogadható szintre csökkent. Kivéve az egyéb toxicitásokat, mint például az alopecia és a vitiligo, amelyek a kutatók szerint nem jelentenek biztonsági kockázatot az alanyok számára;
• Megfelelő szervműködés (orvosi támogatás, például vérátömlesztés és granulocita-kolónia-stimuláló faktor nélkül a sejt-újrainfúziót megelőző 14 napon belül), az alábbiak szerint definiálva:

• Vérrendszer:

  • A neutrofilszám (ANC) nem alacsonyabb, mint a centrum normálértékének alsó határa;
  • A fehérvérsejtek (WBC) nem alacsonyabbak, mint a központ normálértékének alsó határa;
  • A vérlemezkeszám (PLT) nem alacsonyabb, mint a normálérték alsó határa központunkban;
  • Hemoglobin (Hb) legalább 0,8*LLN (a normál érték alsó határa);

• Máj funkció:

  • Az összbilirubin (TBIL) ≤ 2,0 × a normálérték felső határa (ULN), a Gilbert-kóros alanyoknál ≤ 3 × ULN;
  • Aszpartát-aminotranszferáz (AST), alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤3×ULN (a dóziskiterjesztési fázisban a májmetasztázisos vagy májrákos alanyok ≤5×ULN is lehet); alkalikus foszfatáz (ALP) ≤2,5× ULN (csontmetasztázisos alanyok, ALP≤5×ULN);

• Vesefunkció:

  • A szérum kreatinin ≤ 1,5 × ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (Cockcroft-Gault képlet: ([140 éves kor] × súly [kg] × [0,85, csak nőknek])/(72×kreatinin (mg/dl)));
  • A minőségi vizeletfehérje ≤1+; ha a minőségi vizeletfehérje ≥2+, 24 órás vizeletfehérje mennyiségi vizsgálat szükséges, és ha a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi <1 g, akkor elfogadható;
• Koagulációs funkció:

Azok, akik nem kaptak véralvadásgátló kezelést: A nemzetközi normalizált arány (INR), az aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) legyen kisebb vagy egyenlő, mint 1,5 × ULN; a májmetasztázisban vagy májrákban szenvedő betegeknél kisebbnek kell lenniük, mint 2×ULN;

• Fizikai állapot: Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) pontszáma 0-1;
• Várható túlélési idő ≥ 12 hét;
• A RECIST 1.1 kritériumai szerint legalább egy mérhető lézió (dózis-kiterjesztési fázis) vagy egy értékelhető elváltozás (dózis-eszkalációs fázis) van;
• Az értékelés után elegendő PBMC-sejt gyűjthető az alanyból autológ TCR-T-sejtek előállításához;
• A kiértékelést követően az elkészített autológ TCR-T sejtek elegendő mennyiségben és megfelelő minőségűek, és felhasználhatók a megfelelő dózis klinikai reinfúziójához;
• A fertilis potenciállal rendelkező női alanyok a sejt-újrainfúziót megelőző 3 napon belül negatív vérterhességi eredménnyel rendelkeznek, és hajlandóak tartózkodni a szextől, vagy orvosilag jóváhagyott, magas hatásfokú gyógyszereket szedni a beleegyezés aláírásától számítva 6 hónapig. utolsó gyógyszer. fogamzásgátló intézkedések (pl. IUD, óvszer);
• A férfi alanyok hajlandóak absztinenciát tartani vagy orvosilag jóváhagyott nagy hatékonyságú fogamzásgátló intézkedéseket alkalmazni a beleegyezés aláírásától az utolsó gyógyszeres kezelés befejezését követő 6 hónapig, és ezalatt az időszak alatt nem adományoznak spermát.
• Minden alany köteles a célanalízishez felhasználható tumorszövet-mintákat benyújtani, amelyeknek archivált mintáknak vagy friss biopsziás mintáknak kell lenniük (csontbiopsziás mintákat nem fogadunk el). Csak pozitív célkifejezéssel rendelkezők léphetnek be a vizsgálatba.

Kizárási kritériumok:

• Súlyos allergiás megbetegedések, súlyos gyógyszerallergiák (beleértve a forgalomba nem hozott tesztgyógyszereket is) vagy ismert allergia a programban javasolt gyógyszerek (beleértve az előkezelési gyógyszereket is) bármely összetevőjére;
• Azok, akik a múltban koszorúér-rekonstrukcióban részesültek;
• Jelentős vérzési rendellenességek vagy egyéb jelentős vérzési kockázat bizonyítékai:
• Az anamnézisben szereplő intracranialis vagy intraspinalis vérzés;
• A daganatos elváltozások behatolnak a nagy vérerekbe, és nyilvánvaló vérzési kockázattal járnak;
• Trombózis vagy embólia a sejt újrainfúziója előtt 6 hónapon belül jelentkezett;
• Klinikailag szignifikáns hemoptysis vagy tumorvérzés következett be a sejt reinfúziót megelőző 1 hónapon belül;
• A terápiás célú antikoaguláns terápiát (kivéve az alacsony molekulatömegű heparint) a sejt-újrainfúziót megelőző 2 héten belül alkalmazták;
• A thrombocyta-aggregációt gátló gyógyszereket, például az aszpirint (>325 mg/nap), a klopidogrélt (>75 mg/nap), a dipiridamolt, a tiklopidint vagy a cilostazint a sejt-újrainfúziós azolok stb. előtt 10 napon belül alkalmazták;

• A következő kezeléseket vagy gyógyszereket kapta a sejt reinfúzió előtt:

  • be nem gyógyult sebek, fekélyek vagy törések a sejt-újrainfúziót megelőző 28 napon belül;
  • Élő, legyengített vakcinával beoltva a sejt újrainfúziója előtt 28 napon belül;
  • 6 héten belül nitrozoura vagy mitomicin C kezelésben részesült a sejtinfúzió előtt; orális fluorouracil kezelést kapott 2 héttel a sejtinfúzió előtt vagy a gyógyszer felezési idején belül (amelyik hosszabb);
• Kortikoszteroidokat kapott 2 héten belül a sejt-újrainfúzió előtt, vagy várhatóan kortikoszteroid-kezelésre lehet szükség a vérvétel, a sejtgyűjtés vagy a sejt-újrainfúzió során; a következő esetek kivételével: rövid idő (≤7 nap), napi 10 mg-nál nem magasabb prednizon vagy azzal egyenértékű kortikoszteroid dózis nem autoimmun állapotok megelőzésére vagy kezelésére; helyi, intranazális, intraokuláris, intraartikuláris vagy inhalációs kortikoszteroidok;
• Ismert leptomeningeális metasztázisok vagy kontrollálatlan vagy tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisok, amelyek klinikai tünetekkel, agyödémával, gerincvelő-kompresszióval és/vagy progresszív növekedéssel nyilvánulnak meg. Azok az alanyok, akiknek anamnézisében központi idegrendszeri metasztázisok vagy gerincvelő-kompresszió szerepel, elfogadhatók, ha egyértelműen kezelésben részesültek, és klinikailag stabilak a görcsoldók és szteroidok kezelésének abbahagyása után 8 héttel a sejt-újrainfúzió előtt;
• Az elsődleges immunhiány bármely formájának megléte;
• Bármilyen aktív autoimmun betegség van, vagy a kórelőzményében autoimmun betegség szerepel, és relapszus várható (beleértve, de nem kizárólagosan: szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, pikkelysömör, sclerosis multiplex, gyulladásos bélbetegség, bronchiális asztmás betegek orvosi beavatkozása tágítók, kivéve a következőket: 1-es típusú cukorbetegség; szisztémás terápiát nem igénylő bőrbetegségek [pl. vitiligo, pikkelysömör, alopecia]; csak hormonpótló terápiában részesülő pajzsmirigy alulműködés; gyermekkori asztma teljes remisszióban, felnőttkori beavatkozás nélkül; vagy egyéb, amely nem várható visszaesés külső kiváltó okok hiányában);
• A sejt-újrainfúziót megelőző 6 hónapon belül a következő állapotok fordultak elő: szívinfarktus, súlyos/instabil angina, klinikailag jelentős, klinikai beavatkozást igénylő aritmia, cerebrovascularis baleset/stroke, átmeneti ischaemiás roham, Subarachnoidális vérzés, szívelégtelenség New York Heart Association (NYHA) miatt osztály ≥ II;
• Jelenleg ellenőrizhetetlen pleurális, szívburok és ascites folyadékgyülem van;

• A sejtek újrainfúziója előtt vannak:

  • Veleszületett hosszú QT-szindróma
  • Pacemaker használata
  • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 50%
  • QTcF intervallum > 480 ms (QTcF=QT/(RR^0,33))
  • Szív troponin I vagy T > 2,0 ULN
  • Rosszul kontrollált cukorbetegség (éhgyomri vércukorszint ≥ 13,3 mM)
  • Rosszul szabályozott magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm);
  • Kényszerített kilégzési térfogat az első másodpercben (FEV1) ≤ 60%, vagy akiknek kiegészítő oxigénterápiára van szükségük;
• Megmagyarázhatatlan láz >38,5°C a szűrés során vagy a sejt-újrainfúzió előtt (a tumor miatti láz a vizsgáló megítélése szerint a csoportba sorolható);
• Allogén szervátültetés ismert története;
• Alkohollal való visszaélés, pszichotróp anyagokkal való visszaélés vagy kábítószerrel való visszaélés ismert története;
• Neurológiai vagy mentális rendellenességei, például epilepszia, demencia, skizofrénia stb. egyértelműen szerepelnek a kórelőzményében;
• Ismert, hogy szerzett immunhiányos szindrómában (AIDS) szenved;
• ismert súlyos aktív vírusos, bakteriális fertőzés vagy kontrollálatlan szisztémás gombás fertőzés;
• Pozitív virológiai teszteredmények (HIV, CMV, HSV, HPV, EBV, szifilisz);
• HBsAg pozitív vagy HBcAb pozitív, és HBV-DNS > 200 NE/ml; HCV-Ab pozitív, és a HCV-RNS magasabb, mint a kutatóközpont kimutatási határa;
• A vizsgáló megítélése szerint az alany alapállapota növelheti a kísérleti gyógyszeres kezelés kockázatát, vagy zavart okozhat a toxikus reakciók, nemkívánatos események értelmezésében;
• A vizsgálati időszak alatt várhatóan bármilyen egyéb daganatellenes gyógyszeres kezelésben részesül;
• Terhes vagy szoptató nők;
• Más kutatók úgy ítélik meg, hogy nem helyénvaló részt venni ebben a vizsgálatban.