Knockdown de l'ARNm HSD17B13, pharmacocinétique, innocuité et tolérabilité de l'AZD7503 dans la stéatose hépatique non alcoolique
Une étude ouverte, non randomisée et à doses multiples pour évaluer le renversement de l'expression, la pharmacocinétique, l'innocuité et la tolérance de l'ARNm hépatique HSD17B13 après l'administration d'AZD7503 chez des participants atteints de stéatose hépatique non alcoolique
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude de phase I monocentrique et ouverte visant à évaluer l'inactivation de la pharmacocinétique (PK) de l'ARNm HSD17B13 hépatique, l'innocuité et la tolérabilité après plusieurs doses d'AZD7503 chez des participants masculins et/ou féminins en âge de procréer atteints de NAFLD ou de NASH.
Dans la partie A, les participants à haut risque de NAFLD/NASH répondant aux critères d'inclusion de la partie A (section 5.1) et aucun des critères d'exclusion indiqués dans la section 5.2 subiront une biopsie hépatique diagnostique de base selon les soins cliniques standard. Les participants seront consentis pour la biopsie du foie comme première étape pour déterminer l'éligibilité à la partie B. Dans la partie B, les participants seront consentis pour l'administration de l'intervention d'étude et répéter la biopsie du foie à la fin du traitement (EOT). Les participants éligibles seront affectés à 1 cohorte d'intervention de l'étude. Deux cohortes supplémentaires peuvent être ajoutées sur la base des données de l'étude FiH (D9230C00001) et des données émergentes de cette étude.
Les participants sélectionnés pour la partie B sur la base d'une évaluation histopathologique (NAFLD ou NASH avec NAS ≥ 3) auront une évaluation de l'expression hépatique de l'ARNm HSD17B13 à la fois de la biopsie hépatique obtenue dans la partie A et de la biopsie hépatique obtenue à la fin de l'étude. l'administration de l'intervention dans la partie B. Les évaluations de l'expression hépatique de l'ARNm de HSD17B13 seront effectuées après le traitement de chaque cohorte de dose et avant de passer à la cohorte de dose suivante.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
-
-
Texas
-
San Antonio, Texas, États-Unis, 78215
- Research Site
-
-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critères d'inclusion # Partie A
- Le participant doit être âgé de ≥ 18 à ≤ 70 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
Participants avec NAFLD ou NASH suspectée ou confirmée, y compris les valeurs de laboratoire avec l'un des écarts suivants lors du dépistage
- ALT > LSN,
- Imagerie démontrant une stéatose hépatique, y compris le paramètre d'atténuation contrôlée (CAP) > 290 dB/m, OU une rigidité du foie de > 7,1 kPa, mesurée par Fibroscan.
- Indice de masse corporelle (IMC) ≥20 kg/m2.
Homme et/ou femme en âge de procréer.
Critères d'inclusion # Partie B
- Preuve histologique de NAFLD ou NASH avec un NAS ≥ 3 après biopsie hépatique initiale.
Critère d'exclusion:
- Antécédents ou présence de maladie hépatique (à l'exception de la stéatose hépatique, NASH) ou preuve d'autres formes connues de foie chronique connu
- Antécédents de greffe de foie, preuve de cirrhose ou placement actuel sur une greffe de foie
- Résultats positifs pour l'antigène du VIH et l'antigène de surface de l'hépatite B Si un participant a un résultat positif lors de la visite de dépistage pour les anticorps de l'hépatite C, l'investigateur documentera que le participant a un ARN de l'hépatite C inférieur à la limite de détection et n'a pas reçu de traitement curatif dans le 3 dernières années.
- Antécédents d'abus d'alcool ou de consommation excessive d'alcool à en juger par l'enquêteur.
Pression artérielle non contrôlée, définie comme l'un des éléments suivants lors de la présélection et/ou du jour -1 (moyenne de 3 mesures) :
- Pression artérielle systolique > 160 mmHg.
- Pression artérielle diastolique > 100 mmHg.
- Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos.
- Toute anomalie cliniquement importante dans les résultats de chimie clinique, d'hématologie ou d'analyse d'urine,
- Antécédents connus ou suspectés d'abus de drogues, à en juger par l'investigateur.
- Dépistage positif pour les drogues d'abus lors du dépistage ou de l'admission sur le site de l'étude avant l'administration de l'intervention de l'étude.
- Modifications de tout médicament concomitant (initiation, changement de dose ou arrêt) dans le mois précédant la visite de dépistage.
Toutes les valeurs de laboratoire avec les écarts suivants lors du dépistage (un nouveau test autorisé) :
- (a) ALT > 3X LSN
- (b) AST> 3X LSN
- (c) TBL > LSN ou INR ≥ 1,3
- (d) ALP > 1,5X LSN
- (e) DFGe <60 ml/min/1,73 m2 (calculé à l'aide de la CKD Epidemiology Collaboration
- [formule CKD-EPI]) et en appliquant le facteur de correction standard pour les
- américain au (CKD-EPI) en multipliant l'estimation du GFR par 1,159 et
- confirmé.
- (f) Plaquettes <150 × 109/L
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Autre
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Intervention/ Médicament
Étude de l'inactivation de l'expression de l'ARNm hépatique HSD17B13, de la PK, de l'innocuité et de la tolérabilité après l'administration de doses multiples d'AZD7503 chez les participants masculins et les participants féminins en âge de procréer atteints de NAFLD ou de NASH
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Partie A : Les participants seront examinés pour des preuves histologiques de NAFLD ou NASH et tous les critères d'éligibilité dans la partie A avant l'inscription dans la partie B. Partie B : Les participants ayant consenti à la partie B recevront le médicament à l'étude pendant 31 jours. À la fin de l'étude, une biopsie du foie sera prélevée pour mesurer les critères d'évaluation. |
Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec des événements indésirables (EI).
Délai: 99 jours
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Évaluer les événements indésirables en tant que variable d'innocuité et de tolérabilité de l'AZD7503.
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99 jours
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Modification de l'expression de l'ARNm de HSD17B13
Délai: 31 jours
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L'expression de l'ARNm HSD17B13 de la ligne de base au jour 31 sera évaluée
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31 jours
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Nombre de participants avec des anticorps anti-médicament positifs contre AZD7503
Délai: 99 jours
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Explorer la formation des ADA.
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99 jours
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Aire sous la courbe temporelle de la concentration plasmatique de zéro à l'infini (AUCinf) de l'AZD7503
Délai: 99 jours
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Pour caractériser la pharmacocinétique (AUCinf) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503
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99 jours
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique de zéro à la dernière concentration quantifiable (AUClast) de AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (AUClast) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Concentration plasmatique maximale observée (pic) de médicament (Cmax) d'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (Cmax) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Temps nécessaire pour atteindre le pic ou la concentration maximale observée ou la réponse après l'administration du médicament (tmax) d'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la pharmacocinétique (tmax) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Demi-vie associée à la pente terminale (λz) d'une courbe concentration-temps semi-logarithmique (t½λz) de l'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (t½λz) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Temps de séjour moyen du médicament inchangé dans la circulation systémique (MRTinf) de l'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (MRTinf) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Clairance corporelle totale apparente du médicament du plasma après administration extravasculaire (CL/F) d'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (CL/F) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Volume de distribution apparent à l'état d'équilibre après administration extravasculaire basé sur la phase terminale (Vz/F) de l'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la pharmacocinétique (Vz/F) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Heure de la dernière concentration observée (quantifiable) (tlast) d'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (tlast) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Concentration de médicament la plus faible observée (Cmin) avant la prochaine dose d'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (Ctrough) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Volume de distribution apparent à l'état d'équilibre après administration extravasculaire (Vss/F) d'AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (Vss/F) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Rapport d'accumulation pour l'AUC de AZD7503.
Délai: 99 jours
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Pour caractériser la PK (Rac AUC) de l'AZD7503 après l'administration SC de l'AZD7503
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99 jours
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Rapport d'accumulation pour Cmax (Rac Cmax) de AZD7503
Délai: 99 jours
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Caractériser la PK (Rac Cmax) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503.
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99 jours
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Aire partielle sous la courbe concentration plasmatique-temps du temps 0 au temps t (AUC(0-t)) de AZD7503
Délai: 99 jours
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Pour caractériser la pharmacocinétique (AUC(0-t)) de l'AZD7503 suite à l'administration SC de l'AZD7503
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99 jours
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Publications et liens utiles
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Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- D9230C00003
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Description du régime IPD
Les chercheurs qualifiés peuvent demander l'accès aux données anonymisées individuelles des patients du groupe d'entreprises AstraZeneca parrainé par des essais cliniques via le portail de demande. Toutes les demandes seront évaluées conformément à l'engagement de divulgation AZ :
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Oui, indique qu'AZ accepte les demandes d'IPD, mais cela ne signifie pas que toutes les demandes seront partagées.
Délai de partage IPD
AstraZeneca respectera ou dépassera la disponibilité des données conformément aux engagements pris envers les principes de partage des données de l'EFPIA Pharma. Pour plus de détails sur nos échéanciers, veuillez vous reporter à notre engagement de divulgation à
https://astrazenecagrouptrials.pharmacm.com/ST/Submission/Disclosure.
Critères d'accès au partage IPD
Lorsqu'une demande a été approuvée, AstraZeneca fournira l'accès aux données individuelles anonymisées au niveau du patient dans un outil sponsorisé approuvé . Un accord de partage de données signé (contrat non négociable pour les accesseurs de données) doit être en place avant d'accéder aux informations demandées. De plus, tous les utilisateurs devront accepter les termes et conditions du SAS MSE pour y accéder. Pour plus de détails, veuillez consulter les déclarations de divulgation à
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Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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