Knockdown af HSD17B13 mRNA, farmakokinetik, sikkerhed og tolerabilitet af AZD7503 ved ikke-alkoholisk fedtleversygdom

Inklusionskriterier # Del A

1. Deltageren skal være ≥ 18 til ≤ 70 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.

2. Deltagere med mistænkt eller bekræftet NAFLD eller NASH inklusive laboratorieværdier med nogen af ​​følgende afvigelser ved screening

   1. ALT > ULN,
   2. Billeddiagnostik, der viser leversteatose inklusive kontrolleret svækkelsesparameter (CAP) >290 dB/m, ELLER leverstivhed på >7,1 kPa målt med Fibroscan.
3. Body mass index (BMI) ≥20 kg/m2.

4. Mand og/eller kvinde i ikke-fertil alder.

   Inklusionskriterier # Del B

5. Histologiske tegn på NAFLD eller NASH med en NAS ≥3 efter baseline leverbiopsi.

Ekskluderingskriterier:

1. Anamnese eller tilstedeværelse af leversygdom (med undtagelse af hepatisk steatose, NASH) eller tegn på andre kendte former for kendt kronisk lever
2. Anamnese med levertransplantation, tegn på skrumpelever eller aktuel placering på en levertransplantation
3. Positive resultater for HIV-antigen og hepatitis B overfladeantigen Hvis en deltager har et positivt resultat ved screeningsbesøget for hepatitis C-antistof, vil investigator dokumentere, at deltageren har hepatitis C RNA under detektionsgrænsen og ikke har modtaget helbredende behandling i sidste 3 år.
4. Anamnese med alkoholmisbrug eller overdreven indtagelse af alkohol som vurderet af efterforskeren.

5. Ukontrolleret blodtryk, defineret som et af følgende under præ-screening og/eller Dag -1 (gennemsnit af 3 målinger):

   1. Systolisk blodtryk >160 mmHg.
   2. Diastolisk blodtryk >100 mmHg.
6. Eventuelle klinisk vigtige abnormiteter i hvile-EKG'ets rytme, overledning eller morfologi.
7. Alle klinisk vigtige abnormiteter i klinisk kemi, hæmatologi eller urinanalyseresultater,
8. Kendt eller mistænkt historie med stofmisbrug som vurderet af efterforskeren.
9. Positiv screening for misbrugsstoffer ved screening eller indlæggelse på undersøgelsesstedet før administration af undersøgelsesinterventionen.
10. Ændringer af enhver samtidig medicinering (initiering, dosisændring eller ophør) inden for en måned før screeningsbesøget.

11. Alle laboratorieværdier med følgende afvigelser ved screening (én gentest tilladt):

    1. (a) ALT >3X ULN
    2. (b) AST >3X ULN
    3. (c) TBL >ULN eller INR ≥1,3
    4. (d) ALP >1,5X ULN
    5. (e) eGFR <60 ml/min/1,73 m2 (beregnet ved hjælp af CKD Epidemiology Collaboration
    6. [CKD-EPI] formel) og anvendelse af standardkorrektionsfaktoren for afrikansk
    7. amerikansk til (CKD-EPI) ved at gange GFR-estimatet med 1,159 og
    8. bekræftet.
    9. (f) Blodplader <150 × 109/L