Une étude de phase II à un seul bras sur la privation androgénique intensifiée néoadjuvante (leuprolide et acétate d'abiratérone) en association avec l'inhibition de l'AKT (capivasertib) pour le cancer de la prostate localisé à haut risque avec perte de PTEN (SNARE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé : fourniture d'un consentement éclairé signé, qui comprend le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (ICF) et dans le présent protocole.
2. Âge supérieur ou égal à 18 ans. Les membres de toutes les races et groupes ethniques seront inclus.
3. Les participants doivent avoir un adénocarcinome non métastatique de la prostate confirmé histologiquement

4. (a) L'une des trois caractéristiques à haut risque suivantes :

   • Somme de Gleason> 7 (groupe de notes ISUP> 3)
   • Stade clinique T3 (résécable), selon AJCC Cancer Staging Manual, 8e éd.
   • PSA > 20 ng/ml oSujets qui répondent aux critères de risque élevé uniquement par PSA (c'est-à-dire stade
   • Score de Gleason 4+3=7 (ISUP Grade Group 3) ET
   • Probabilité estimée sans progression après prostatectomie radicale inférieure ou égale à 50 % à 5 ans par nomogramme MSK
5. Aucune preuve définitive de métastase sur la scintigraphie osseuse nucléaire (requise pour tous les sujets)
6. Aucun signe de ganglions lymphatiques > 2 cm de diamètre sur le scanner pelvien (scan requis uniquement chez les patients avec un PSA > 20 ng/ml)

7. Prostatectomie avec curage étendu des ganglions lymphatiques prévue comme traitement primaire.

   • Le sujet a eu une discussion avec un clinicien sur d'autres options, telles que la radiothérapie, et a choisi de subir un traitement chirurgical.
   • Le sujet s'est vu proposer une consultation en radio-oncologie et a refusé la consultation ou la radiothérapie, ou a déterminé que ce n'était pas dans le meilleur intérêt médical
8. Être prêt à fournir des tissus provenant d'un noyau de biopsie diagnostique ou d'une biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale obtenue jusqu'à 6 mois/180 jours avant le début du traitement le jour 1. ne peut soumettre un spécimen archivé plus ancien qu'avec l'accord du commanditaire-investigateur.
9. Le tissu tumoral doit être fourni pour l'analyse des biomarqueurs. La coloration PTEN IHC doit être inférieure ou égale à 10 %, tel que déterminé par le laboratoire central. Si un contenu de tissu tumoral insuffisant est fourni pour l'analyse, l'acquisition de tissu tumoral archivé supplémentaire (bloc et/ou lames) pour l'analyse des biomarqueurs est nécessaire.
10. Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance ECOG sans détérioration au cours des 2 semaines précédant la ligne de base ou le jour de la première dose.
11. Espérance de vie supérieure à 10 ans selon le médecin traitant.
12. Poids corporel minimum de 45 kg avec un indice de masse corporelle (IMC) minimum de 18,5
13. Les hommes non stériles qui ne sont pas totalement abstinents sexuellement (c'est-à-dire qui s'abstiennent de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée aux interventions de l'étude) et qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une femme en âge de procréer partenaire potentiel doivent utiliser un préservatif dès leur entrée dans l'étude et jusqu'à 16 semaines après la dernière dose de capivasertib. La contraception doit être envisagée chez les partenaires féminins des hommes prenant du capivasertib qui sont en âge de procréer
14. Capable et désireux d'avaler et de retenir des médicaments oraux
15. Démontrer une fonction organique adéquate telle que définie par les paramètres de laboratoire, y compris l'ANC, les plaquettes, l'hémoglobine, les transaminases, l'albumine, l'hémoglobine A1C, le CrCl ou l'eGFR, le PTT et l'INR (sauf si anticoagulé, alors la plage thérapeutique est acceptable). Tous les laboratoires de dépistage doivent être effectués dans les 30 jours suivant le début du traitement

Critère d'exclusion:

1. À en juger par l'investigateur, tout signe de maladies (telles que des maladies systémiques graves ou non contrôlées, y compris l'hypertension non contrôlée, une transplantation rénale et des maladies hémorragiques actives, un dysfonctionnement pulmonaire, rénal ou hépatique non contrôlé, une infection non contrôlée, une maladie cardiaque) qui, dans l'étude de l'investigateur avis, rend indésirable la participation du participant à l'étude ou compromettrait le respect du protocole.
2. Toute autre maladie, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui, de l'avis de l'investigateur, donne une suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, rendre le patient à haut risque des complications du traitement ou interfère avec l'obtention d'un consentement éclairé.

3. Connu pour avoir une infection à l'hépatite active, un anticorps anti-hépatite C positif, un antigène de surface du virus de l'hépatite B ou un anticorps de base du virus de l'hépatite B, lors du dépistage. Connu pour avoir le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) avec un nombre de lymphocytes T CD4+ < 350 cellules/uL ou des antécédents d'infection opportuniste définissant le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) au cours des 12 derniers mois. Connu pour avoir une infection tuberculeuse active (évaluation clinique pouvant inclure des antécédents cliniques, un examen physique et des résultats radiographiques, ou un test de dépistage de la tuberculose conformément à la pratique locale).

   Antécédents connus d'abus de drogues ou d'alcool dans les 6 mois suivant le dépistage.

4. Traitement antérieur du cancer de la prostate, y compris :

   • Thérapie anti-androgène, y compris orchidectomie, thérapie LHRH, abiratérone, kétoconazole, œstrogénothérapie (ADT à court terme autorisé, inférieur ou égal à 2 mois)
   • Radiothérapie (faisceau externe ou curiethérapie)
   • Chimiothérapie cytotoxique
   • Thérapie focale ou ablative
   • Toute thérapie expérimentale pour le traitement du cancer de la prostate.
5. Antécédents d'une autre tumeur maligne primitive à l'exception de la tumeur maligne traitée à visée curative sans maladie active connue supérieure ou égale à 5 ans avant la première dose de l'intervention à l'étude et à faible risque potentiel de récidive. Les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau et le carcinome épidermoïde de la peau qui a subi un traitement potentiellement curatif

6. L'un des critères cardiaques suivants :

   • Intervalle QT moyen corrigé au repos (QTc) > 470 msec obtenu à partir de 3 ECG consécutifs
   • Toute anomalie cliniquement importante du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré)
   • Antécédents médicaux significatifs d'arythmie (par exemple, contractions ventriculaires prématurées multifocales, bigéminisme, trigéminisme, tachycardie ventriculaire), symptomatique ou nécessitant un traitement (CTCAE 3), fibrillation auriculaire symptomatique ou non contrôlée malgré le traitement ou tachycardie ventriculaire soutenue asymptomatique. Les participants atteints de fibrillation auriculaire contrôlée par des médicaments ou d'arythmies contrôlées par des stimulateurs cardiaques peuvent être autorisés à participer à l'étude
   • Tout facteur augmentant le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le risque de torsades de pointes, le syndrome du QT long congénital, les antécédents familiaux de syndrome du QT long ou de mort subite inexpliquée avant l'âge de 40 ans, ou tout traitement concomitant connu pour allonger l'intervalle QT
   • Maladie cardiaque cliniquement significative mise en évidence par un infarctus du myocarde ou des événements thrombotiques artériels au cours des 6 derniers mois, un angor sévère ou instable, ou une insuffisance cardiaque NYHA ou de classe II à IV ou une mesure de la fraction d'éjection cardiaque < 50 %
   • Expérience de l'une des procédures ou conditions suivantes au cours des 6 mois précédents : greffe de pontage aortocoronarien, angioplastie, stent vasculaire, infarctus du myocarde, angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive Grade NYHA inférieur ou égal à 2
   • Hypotension non contrôlée - pression artérielle systolique (PAS)
   • Hypertension artérielle non contrôlée (PAS supérieure ou égale à 160 mmHg ou PAD supérieure ou égale à 95 mmHg).
   • Fraction d'éjection cardiaque en dehors de la plage institutionnelle de la normale ou

7. Anomalies cliniquement significatives du métabolisme du glucose telles que définies par l'un des éléments suivants :

   • Patients atteints de diabète sucré de type 1 ou de diabète sucré de type 2 nécessitant un traitement à l'insuline
   • HbA1c supérieure ou égale à 8,0 % (63,9 mmol/mol)
8. Nausées et vomissements réfractaires, maladie gastro-intestinale chronique, incapacité à avaler le produit formulé ou antécédent de résection intestinale importante qui empêcherait une absorption, une distribution, un métabolisme ou une excrétion adéquats du capivasertib et de l'abiratérone.
9. A connu des troubles psychiatriques ou de toxicomanie qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
10. Antécédents de greffe de moelle osseuse allogénique ou de greffe d'organe solide
11. Chirurgie majeure subie dans les 6 semaines précédant le dépistage, ou lésion traumatique importante dans les 4 semaines suivant la première dose de l'intervention à l'étude ou besoin anticipé d'une chirurgie majeure pendant l'étude, à l'exception de la prostatectomie ; ils doivent avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer le traitement.
12. Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude, ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou de médicaments à l'étude dans les 30 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) de la première dose du traitement à l'étude
13. A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 30 jours précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 30 jours plus tôt.

14. A déjà eu une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules, un médicament immunosuppresseur (autre que les corticostéroïdes) ou une radiothérapie dans les 30 jours précédant le jour 1 de l'étude, ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire inférieur ou égal au grade 1 ou au départ ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré.

    Remarque : les sujets présentant une neuropathie inférieure ou égale au grade 2 constituent une exception à ce critère et peuvent être éligibles pour l'étude si l'ECOG est de 0-1.

    Remarque : Un sevrage plus long peut être nécessaire pour les médicaments ayant une longue demi-vie (par exemple, 30 jours ou 5 demi-vies, selon la plus longue des deux)

15. Traitement avec l'un des éléments suivants :

    • Nitrosourée ou mitomycine C dans les 6 semaines suivant la première dose du traitement à l'étude
    • Inhibiteurs ou inducteurs puissants du CYP3A4 dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (3 semaines pour le millepertuis), ou substrats sensibles du CYP3A4, du CYP2C9 et/ou du CYP2D6 avec une fenêtre thérapeutique étroite dans la semaine précédant le début du traitement à l'étude
    • Médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT dans les 5 demi-vies de la première dose du traitement à l'étude
    • Tout médicament concomitant susceptible d'interférer avec l'innocuité et l'efficacité de l'abiratérone sur la base des informations de prescription de l'abiratérone et des directives cliniques locales
16. Antécédents d'hypersensibilité aux excipients actifs ou inactifs du capivasertib, de l'abiratérone ou de médicaments ayant une structure ou une classe chimique similaire.
17. Toute restriction ou contre-indication basée sur les informations de prescription locales qui interdiraient l'utilisation de l'abiratérone et du leuprolide.
18. Ne peut pas subir de biopsie liée à la recherche, car cela est nécessaire pour atteindre les objectifs de l'étude translationnelle.
19. Jugement de l'investigateur selon lequel le participant ne doit pas participer à l'étude s'il est peu probable que le participant se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'étude.