Et enkeltarms fase II-studie af neoadjuverende intensiveret androgenmangel (Leuprolide og Abirateronacetat) i kombination med AKT-hæmning (Capivasertib) for lokaliseret prostatakræft med høj risiko med PTEN-tab (SNARE)

Inklusionskriterier:

1. Informeret samtykke: Levering af underskrevet informeret samtykke, som omfatter overholdelse af de krav og begrænsninger, der er anført i formularen til informeret samtykke (ICF) og i denne protokol.
2. Alder større end eller lig med 18 år. Medlemmer af alle racer og etniske grupper vil blive inkluderet.
3. Deltagerne skal have histologisk bekræftet ikke-metastatisk adenocarcinom i prostata

4. (a) Enhver af følgende tre højrisikotræk:

   • Gleasonsum >7 (ISUP-klassegruppe >3)
   • Klinisk stadium T3 (resekterbar), ifølge AJCC Cancer Staging Manual, 8. udg.
   • PSA > 20 ng/ml oForsøgspersoner, der opfylder højrisikokriterier udelukkende af PSA (dvs. stadium
   • Gleason score 4+3=7 (ISUP karaktergruppe 3) OG
   • Estimeret progressionsfri sandsynlighed efter radikal prostatektomi, der er mindre end eller lig med 50 % efter 5 år ved MSK nomogram
5. Ingen endegyldige beviser for metastaser på nuklear knoglescanning (påkrævet for alle forsøgspersoner)
6. Ingen tegn på lymfeknuder > 2 cm i diameter på bækken CT-scanning (scanning kun påkrævet hos patienter med en PSA > 20 ng/ml)

7. Prostatektomi med udvidet lymfeknudedissektion planlagt som primær terapi.

   • Forsøgspersonen havde en diskussion med en kliniker om andre muligheder, såsom strålebehandling, og valgte at gennemgå kirurgisk behandling.
   • Forsøgspersonen er blevet tilbudt konsultation med stråleonkologi og afslået konsultation eller strålebehandling, eller fastslået, at det ikke var i den bedste medicinske interesse
8. Vær villig til at levere væv fra en diagnostisk biopsikerne eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion opnået op til 6 måneder/180 dage før påbegyndelse af behandling på dag 1. Forsøgspersoner, for hvilke prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller betænkelige emners sikkerhed) må kun indsende et ældre arkiveret eksemplar efter aftale fra sponsor-undersøgeren.
9. Tumorvæv skal leveres til biomarkøranalyse. PTEN IHC-farvning skal være mindre end eller lig med 10% som bestemt af det centrale laboratorium. Hvis utilstrækkeligt tumorvævsindhold er tilvejebragt til analyse, kræves erhvervelse af yderligere arkiveret tumorvæv (blok og/eller slides) til biomarkøranalysen.
10. Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale uden forringelse i løbet af de foregående 2 uger før baseline eller dag for første dosering.
11. Forventet levetid på mere end 10 år pr. behandlende læge.
12. Minimum kropsvægt på 45 kg med minimum Body Mass Index (BMI) på 18,5
13. Ikke-sterile mænd, som ikke er totalt seksuelt afholdende (dvs. afholder sig fra heteroseksuelt samleje i hele den risikoperiode, der er forbundet med undersøgelsesinterventioner) og har til hensigt at være seksuelt aktive med en kvinde af en fødedygtig potentiel partner, skal bruge kondom, når de går ind i undersøgelsen og indtil 16 uger efter den sidste dosis af capivasertib. Prævention bør overvejes hos kvindelige partnere til mænd, der tager capivasertib, som er i den fødedygtige alder
14. Kan og er villig til at sluge og beholde oral medicin
15. Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret af laboratorieparametre, herunder ANC, blodplader, hæmoglobin, transaminaser, albumin, hæmoglobin A1C, CrCl eller eGFR, PTT og INR (medmindre antikoaguleret, så er terapeutisk rækkevidde acceptabelt). Alle screeningslaboratorier bør udføres inden for 30 dage efter behandlingsstart

Ekskluderingskriterier:

1. Som vurderet af investigator, ethvert bevis på sygdomme (såsom alvorlige eller ukontrollerede systemiske sygdomme, herunder ukontrolleret hypertension, nyretransplantation og aktive blødningssygdomme, ukontrolleret lunge-, nyre- eller leverdysfunktion, ukontrolleret infektion, hjertesygdom), som i investigatorens udtalelse, gør det uønsket for deltageren at deltage i undersøgelsen, eller det ville bringe overholdelse af protokollen i fare.
2. Enhver anden sygdom, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der efter investigators mening giver begrundet mistanke om en sygdom eller tilstand, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne og gøre patienten i høj risiko fra behandlingskomplikationer eller forstyrrer indhentning af informeret samtykke.

3. Kendt for at have aktiv hepatitis infektion, positivt hepatitis C antistof, hepatitis B virus overfladeantigen eller hepatitis B virus kerne antistof, ved screening. Kendt for at have humant immundefektvirus (HIV) med et CD4+ T-celletal < 350 celler/uL eller en historie med erhvervet immundefektsyndrom (AIDS)-definerende opportunistisk infektion inden for de seneste 12 måneder. Kendt for at have aktiv tuberkuloseinfektion (klinisk evaluering, der kan omfatte klinisk historie, fysisk undersøgelse og røntgenundersøgelser eller tuberkulosetest i overensstemmelse med lokal praksis).

   Kendt historie med stof- eller alkoholmisbrug inden for 6 måneder efter screening.

4. Tidligere behandling af prostatacancer, herunder:

   • Anti-androgen terapi inklusive orkiektomi, LHRH terapi, abirateron, ketoconazol, østrogen terapi (kortvarig ADT tilladt, mindre end eller lig med 2 måneder)
   • Stråling (ekstern stråle eller brachyterapi)
   • Cytotoksisk kemoterapi
   • Fokal eller ablativ terapi
   • Enhver eksperimentel terapi til behandling af prostatacancer.
5. Anamnese med en anden primær malignitet bortset fra malignitet behandlet med kurativ hensigt uden kendt aktiv sygdom større end eller lig med 5 år før den første dosis af undersøgelsesintervention og med lav potentiel risiko for tilbagefald. Undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden og pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling

6. Et af følgende hjertekriterier:

   • Gennemsnitlig hvilekorrigeret QT-interval (QTc) > 470 msek opnået fra 3 på hinanden følgende EKG'er
   • Alle klinisk vigtige abnormiteter i rytme, overledning eller morfologi af hvile-EKG (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads hjerteblok)
   • Sygehistorie af betydning for arytmi (f.eks. multifokale præmature ventrikulære kontraktioner, bigeminy, trigeminy, ventrikulær takykardi), som er symptomatisk eller kræver behandling (CTCAE grad 3), symptomatisk eller ukontrolleret atrieflimren trods behandling eller asymptomatisk vedvarende ventrikulær takykardi. Deltagere med atrieflimren styret af medicin eller arytmier styret af pacemakere kan få tilladelse til at deltage i undersøgelsen
   • Enhver faktor, der øger risikoen for QTc-forlængelse eller risiko for arytmiske hændelser såsom hjertesvigt, hypokaliæmi, potentiale for torsades de pointes, medfødt langt QT-syndrom, familiehistorie med langt QT-syndrom eller uforklarlig pludselig død under 40 år eller evt. samtidig medicin, der vides at forlænge QT-intervallet
   • Klinisk signifikant hjertesygdom som påvist af myokardieinfarkt eller arterielle trombotiske hændelser inden for de seneste 6 måneder, svær eller ustabil angina, eller NYHA eller klasse II til IV hjertesvigt eller hjerteudstødningsfraktion på < 50 %
   • Erfaring med nogen af ​​følgende procedurer eller tilstande i de foregående 6 måneder: koronararterie-bypassgraft, angioplastik, vaskulær stent, myokardieinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjertesvigt NYHA-grad mindre end eller lig med 2
   • Ukontrolleret hypotension - systolisk blodtryk (SBP)
   • Ukontrolleret hypertension (SBP større end eller lig med 160 mmHg eller DBP større end eller lig med 95 mmHg).
   • Hjerteudstødningsfraktion uden for institutionelt område af normal eller

7. Klinisk signifikante abnormiteter af glukosemetabolisme som defineret ved et af følgende:

   • Patienter med diabetes mellitus type 1 eller diabetes mellitus type 2, der har behov for insulinbehandling
   • HbA1c større end eller lig med 8,0 % (63,9 mmol/mol)
8. Refraktær kvalme og opkastning, kronisk gastrointestinal sygdom, manglende evne til at sluge det formulerede produkt eller tidligere betydelig tarmresektion, der ville udelukke tilstrækkelig absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af capivasertib og abirateron.
9. Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
10. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation
11. Modtog en større operation inden for 6 uger før screening, eller betydelig traumatisk skade inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesintervention eller et forventet behov for større operation under undersøgelsen undtagen prostatektomi; de skal have restitueret sig tilstrækkeligt efter toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen.
12. Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller undersøgelseslægemidler inden for 30 dage eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) af den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
13. Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 30 dage før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret i mere end 30 dage tidligere.

14. Har tidligere haft kemoterapi, immunterapi, målrettet behandling med små molekyler, immunsuppressiv medicin (bortset fra kortikosteroider) eller strålebehandling inden for 30 dage før studiedag 1, eller som ikke er blevet rask (dvs. mindre end eller lig med grad 1 eller ved baseline). ) fra uønskede hændelser på grund af et tidligere indgivet middel.

    Bemærk: Forsøgspersoner med mindre end eller lig med grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen, hvis ECOG 0-1.

    Bemærk: En længere udvaskning kan være påkrævet for lægemidler med en lang halveringstid (f.eks. 30 dage eller 5 halveringstider, alt efter hvad der er længere)

15. Behandling med et af følgende:

    • Nitrosourea eller mitomycin C inden for 6 uger efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Potente hæmmere eller inducere af CYP3A4 inden for 2 uger før start af undersøgelsesbehandling (3 uger for perikon), eller følsomme substrater af CYP3A4, CYP2C9 og/eller CYP2D6 med et snævert terapeutisk vindue inden for 1 uge før start af studiebehandling
    • Lægemidler, der vides at forlænge QT-intervallet inden for 5 halveringstider efter den første dosis af undersøgelsesbehandlingen
    • Enhver samtidig medicin, der kan interferere med abiraterons sikkerhed og effekt baseret på ordinationsoplysningerne fra abirateron og lokale kliniske retningslinjer
16. Anamnese med overfølsomhed over for aktive eller inaktive hjælpestoffer af capivasertib, abirateron eller lægemidler med en lignende kemisk struktur eller klasse.
17. Enhver begrænsning eller kontraindikation baseret på den lokale ordinationsinformation, der ville forbyde brugen af ​​abirateron og leuprolid.
18. Er ude af stand til at gennemgå forskningsrelateret biopsi, da dette er nødvendigt for at fuldføre translationelle undersøgelsesmål.
19. Vurdering fra investigator om, at deltageren ikke bør deltage i undersøgelsen, hvis det er usandsynligt, at deltageren overholder undersøgelsens procedurer, begrænsninger og krav.