En enarmad fas II-studie av neoadjuvant intensifierad androgenbrist (Leuprolid och Abirateronacetat) i kombination med AKT-hämning (Capivasertib) för lokaliserad prostatacancer med hög risk med PTEN-förlust (SNARE)

Inklusionskriterier:

1. Informerat samtycke: tillhandahållande av undertecknat informerat samtycke, vilket inkluderar efterlevnad av de krav och begränsningar som anges i formuläret för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.
2. Ålder högre än eller lika med 18 år. Medlemmar av alla raser och etniska grupper kommer att inkluderas.
3. Deltagarna måste ha histologiskt bekräftat icke-metastaserande adenokarcinom i prostata

4. (a) Något av följande tre högriskegenskaper:

   • Gleasonsumma >7 (ISUP Grade Group >3)
   • Kliniskt stadium T3 (resekterbar), enligt AJCC Cancer Staging Manual, 8:e upplagan.
   • PSA > 20 ng/ml o Försökspersoner som uppfyller högriskkriterier enbart av PSA (dvs. stadium
   • Gleason poäng 4+3=7 (ISUP Betygsgrupp 3) OCH
   • Beräknad progressionsfri sannolikhet efter radikal prostatektomi som är mindre än eller lika med 50 % vid 5 år med MSK-nomogram
5. Inga definitiva bevis för metastasering på kärnbensskanning (krävs på alla försökspersoner)
6. Inga tecken på lymfkörtlar > 2 cm i diameter på bäcken-CT-skanning (skanning krävs endast hos patienter med PSA > 20 ng/ml)

7. Prostatektomi med utökad lymfkörteldissektion planerad som primär terapi.

   • Försökspersonen hade en diskussion med en läkare om andra alternativ, såsom strålbehandling, och valde att genomgå kirurgisk behandling.
   • Försökspersonen har erbjudits konsultation med strålningsonkologi och tackat nej till konsultation eller strålbehandling, eller funnit att det inte var i bästa medicinska intresse
8. Var villig att tillhandahålla vävnad från en diagnostisk biopsikärna eller excisionsbiopsi av en tumörskada som erhållits upp till 6 månader/180 dagar före behandlingsstart på dag 1. Försökspersoner för vilka prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgängliga eller problem med patientsäkerheten) får lämna in ett äldre arkiverat exemplar endast efter överenskommelse från sponsor-utredaren.
9. Tumörvävnad måste tillhandahållas för biomarköranalys. PTEN IHC-färgning måste vara mindre än eller lika med 10 % enligt det centrala labbet. Om otillräckligt tumörvävnadsinnehåll tillhandahålls för analys, krävs förvärv av ytterligare arkiverad tumörvävnad (block och/eller objektglas) för biomarköranalysen.
10. Ha en prestandastatus på 0 eller 1 på ECOG Performance Scale utan försämring under de senaste 2 veckorna före baslinjen eller dagen för den första doseringen.
11. Förväntad livslängd över 10 år per behandlande läkare.
12. Minsta kroppsvikt på 45 kg med minsta Body Mass Index (BMI) på 18,5
13. Icke-sterila män som inte är totalt sexuellt abstinenta (d.v.s. avstår från heterosexuellt samlag under hela riskperioden förknippad med studieinterventioner) och avser att vara sexuellt aktiva med en kvinna till en fertil potentiell partner måste använda kondom när de går in i studien och fram till 16 veckor efter den sista dosen av capivasertib. Preventivmedel bör övervägas hos kvinnliga partner till män som tar capivasertib och som är i fertil ålder
14. Kan och vill svälja och behålla oral medicin
15. Demonstrera adekvat organfunktion som definieras av laboratorieparametrar inklusive ANC, trombocyter, hemoglobin, transaminaser, albumin, hemoglobin A1C, CrCl eller eGFR, PTT och INR (såvida de inte är antikoagulerade, då är det terapeutiska området acceptabelt). Alla screeninglabb bör utföras inom 30 dagar efter att behandlingen påbörjats

Exklusions kriterier:

1. Enligt utredarens bedömning, alla tecken på sjukdomar (såsom allvarliga eller okontrollerade systemiska sjukdomar, inklusive okontrollerad hypertoni, njurtransplantation och aktiva blödningssjukdomar, okontrollerad lung-, njur- eller leverdysfunktion, okontrollerad infektion, hjärtsjukdom) som i utredarens yttrande, gör det oönskat för deltagaren att delta i studien eller som skulle äventyra efterlevnaden av protokollet.
2. Alla andra sjukdomar, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som, enligt utredarens uppfattning, ger skälig misstanke om en sjukdom eller tillstånd som kontraindicerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten, göra patienten i hög risk från behandlingskomplikationer eller stör att erhålla informerat samtycke.

3. Känd för att ha aktiv hepatitinfektion, positiv hepatit C antikropp, hepatit B virus ytantigen eller hepatit B virus kärnantikropp, vid screening. Känt för att ha humant immunbristvirus (HIV) med ett CD4+ T-cellantal < 350 celler/uL eller en historia av förvärvat immunbristsyndrom (AIDS)-definierande opportunistisk infektion under de senaste 12 månaderna. Känd för att ha aktiv tuberkulosinfektion (klinisk utvärdering som kan innefatta klinisk historia, fysisk undersökning och röntgenfynd, eller tuberkulostestning i linje med lokal praxis).

   Känd historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 6 månader efter screening.

4. Tidigare behandling av prostatacancer inklusive:

   • Antiandrogenterapi inklusive orkiektomi, LHRH-terapi, abirateron, ketokonazol, östrogenterapi (kortvarig ADT tillåten, mindre än eller lika med 2 månader)
   • Strålning (extern strålbehandling eller brachyterapi)
   • Cytotoxisk kemoterapi
   • Fokal eller ablativ terapi
   • All experimentell terapi för behandling av prostatacancer.
5. En annan primär malignitet i anamnesen förutom malignitet som behandlats med kurativ avsikt utan känd aktiv sjukdom mer än eller lika med 5 år före den första dosen av studieintervention och med låg potentiell risk för återfall. Undantag inkluderar basalcellscancer i huden och skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi

6. Något av följande hjärtkriterier:

   • Genomsnittligt vilokorrigerat QT-intervall (QTc) > 470 msek erhållet från 3 på varandra följande EKG
   • Alla kliniskt viktiga avvikelser i rytm, ledning eller morfologi av vilo-EKG (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens hjärtblock)
   • Medicinsk historia som är betydelsefull för arytmi (t.ex. multifokala prematura ventrikulära sammandragningar, bigeminy, trigeminy, ventrikulär takykardi), som är symptomatisk eller kräver behandling (CTCAE grad 3), symtomatisk eller okontrollerad förmaksflimmer trots behandling, eller asymtomatisk ihållande ventrikulär takykardi. Deltagare med förmaksflimmer kontrollerat av medicin eller arytmier kontrollerade av pacemakers kan tillåtas att delta i studien
   • Alla faktorer som ökar risken för QTc-förlängning eller risk för arytmiska händelser såsom hjärtsvikt, hypokalemi, risk för torsades de pointes, medfödda långt QT-syndrom, familjehistoria med långt QT-syndrom eller oförklarlig plötslig död under 40 år, eller någon samtidig medicinering som är känd för att förlänga QT-intervallet
   • Kliniskt signifikant hjärtsjukdom som påvisats av hjärtinfarkt eller arteriell trombotisk händelse under de senaste 6 månaderna, svår eller instabil angina, eller NYHA eller klass II till IV hjärtsvikt eller hjärtejektionsfraktion mätning på < 50 %
   • Erfarenhet av något av följande ingrepp eller tillstånd under de föregående 6 månaderna: kransartär bypassgraft, angioplastik, vaskulär stent, hjärtinfarkt, angina pectoris, kongestiv hjärtsvikt NYHA Grad mindre än eller lika med 2
   • Okontrollerad hypotoni - systoliskt blodtryck (SBP)
   • Okontrollerad hypertoni (SBP större än eller lika med 160 mmHg eller DBP större än eller lika med 95 mmHg).
   • Hjärtutdrivningsfraktion utanför institutionellt intervall av normal eller

7. Kliniskt signifikanta abnormiteter av glukosmetabolism enligt definitionen av något av följande:

   • Patienter med diabetes mellitus typ 1 eller diabetes mellitus typ 2 som behöver insulinbehandling
   • HbA1c större än eller lika med 8,0 % (63,9 mmol/mol)
8. Refraktärt illamående och kräkningar, kronisk gastrointestinal sjukdom, oförmåga att svälja den formulerade produkten eller tidigare betydande tarmresektion som skulle förhindra adekvat absorption, distribution, metabolism eller utsöndring av capivasertib och abirateron.
9. Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.
10. Tidigare allogen benmärgstransplantation eller solid organtransplantation
11. Fick en större operation inom 6 veckor före screening, eller betydande traumatisk skada inom 4 veckor efter den första dosen av studieintervention eller ett förväntat behov av större operation under studien förutom prostatektomi; de måste ha återhämtat sig adekvat från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas.
12. Deltar för närvarande och får studieterapi, eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller studieläkemedel inom 30 dagar eller 5 halveringstider (beroende på vilken som är längre) efter den första dosen av studiebehandlingen
13. Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 30 dagar före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. mindre än eller lika med grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 30 dagar tidigare.

14. Har tidigare genomgått kemoterapi, immunterapi, riktad behandling med små molekyler, immunsuppressiv medicin (andra än kortikosteroider) eller strålbehandling inom 30 dagar före studiedag 1, eller som inte har återhämtat sig (dvs. mindre än eller lika med grad 1 eller vid baslinjen ) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel.

    Obs: Försökspersoner med mindre än eller lika med grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien om ECOG 0-1.

    Obs: En längre tvättning kan krävas för läkemedel med lång halveringstid (t.ex. 30 dagar eller 5 halveringstider, beroende på vilket som är längre)

15. Behandling med något av följande:

    • Nitrosourea eller mitomycin C inom 6 veckor efter den första dosen av studiebehandlingen
    • Potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4 inom 2 veckor före start av studiebehandlingen (3 veckor för johannesört), eller känsliga substrat av CYP3A4, CYP2C9 och/eller CYP2D6 med ett smalt terapeutiskt fönster inom 1 vecka före start av studiebehandling
    • Läkemedel som är kända för att förlänga QT-intervallet inom 5 halveringstider efter den första dosen av studiebehandlingen
    • All samtidig medicinering som kan störa abiraterons säkerhet och effekt baserat på förskrivningsinformationen för abirateron och lokala kliniska riktlinjer
16. Historik med överkänslighet mot aktiva eller inaktiva hjälpämnen av capivasertib, abirateron eller läkemedel med liknande kemisk struktur eller klass.
17. Eventuella restriktioner eller kontraindikationer baserade på lokal förskrivningsinformation som skulle förbjuda användningen av abirateron och leuprolid.
18. Kan inte genomgå forskningsrelaterad biopsi eftersom detta är nödvändigt för att fullfölja translationella studiemål.
19. Utredarens bedömning att deltagaren inte ska delta i studien om det är osannolikt att deltagaren kommer att följa studiens procedurer, restriktioner och krav.