Uno studio di fase II a braccio singolo sulla deprivazione androgenica intensificata neoadiuvante (leuprolide e abiraterone acetato) in combinazione con l'inibizione dell'AKT (capivasertib) per il carcinoma prostatico localizzato ad alto rischio con perdita di PTEN (SNARE)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato: fornitura di un consenso informato firmato, che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e nel presente protocollo.
2. Età maggiore o uguale a 18 anni. Saranno inclusi membri di tutte le razze e gruppi etnici.
3. I partecipanti devono avere un adenocarcinoma prostatico non metastatico confermato istologicamente

4. (a) Una qualsiasi delle seguenti tre caratteristiche ad alto rischio:

   • Somma di Gleason >7 (gruppo di grado ISUP >3)
   • Stadio clinico T3 (resecabile), secondo AJCC Cancer Staging Manual, 8a ed.
   • PSA > 20 ng/ml oSoggetti che soddisfano i criteri di rischio elevato esclusivamente per PSA (ovvero, stadio
   • Punteggio di Gleason 4+3=7 (ISUP Grado Gruppo 3) E
   • Probabilità stimata libera da progressione dopo prostatectomia radicale inferiore o uguale al 50% a 5 anni dal nomogramma MSK
5. Nessuna evidenza definitiva di metastasi alla scintigrafia ossea nucleare (richiesta su tutti i soggetti)
6. Nessuna evidenza di linfonodi > 2 cm di diametro alla TC pelvica (scansione richiesta solo in pazienti con PSA > 20 ng/ml)

7. Prostatectomia con dissezione linfonodale estesa pianificata come terapia primaria.

   • Il soggetto ha avuto una discussione con un medico su altre opzioni, come la radioterapia, ed ha scelto di sottoporsi a trattamento chirurgico.
   • Al soggetto è stata offerta una consulenza con radioterapia oncologica e ha rifiutato la consultazione o il trattamento con radiazioni, o ha stabilito che non era nel migliore interesse medico
8. Essere disposti a fornire tessuto da un nucleo di biopsia diagnostica o biopsia escissionale di una lesione tumorale ottenuta fino a 6 mesi/180 giorni prima dell'inizio del trattamento il giorno 1. Soggetti per i quali non è possibile fornire campioni (ad es. può inviare un esemplare archiviato più vecchio solo previo accordo dello Sponsor-Investigatore.
9. Il tessuto tumorale deve essere fornito per l'analisi dei biomarcatori. La colorazione PTEN IHC deve essere inferiore o uguale al 10% come determinato dal laboratorio centrale. Se viene fornito un contenuto di tessuto tumorale insufficiente per l'analisi, è necessario acquisire ulteriore tessuto tumorale archiviato (blocco e/o vetrini) per l'analisi del biomarcatore.
10. Avere uno stato delle prestazioni pari a 0 o 1 sulla scala delle prestazioni ECOG senza alcun deterioramento nelle 2 settimane precedenti prima del basale o del giorno della prima somministrazione.
11. Aspettativa di vita superiore a 10 anni per il medico curante.
12. Peso corporeo minimo di 45 kg con indice di massa corporea (BMI) minimo di 18,5
13. Gli uomini non sterili che non sono totalmente sessualmente astinenti (ovvero, astenendosi da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato agli interventi dello studio) e intendono essere sessualmente attivi con una donna di potenziale partner fertile devono usare un preservativo all'ingresso nello studio e fino a 16 settimane dopo l'ultima dose di capivasertib. La contraccezione deve essere presa in considerazione nelle partner di sesso femminile di uomini che assumono capivasertib in età fertile
14. In grado e disposto a deglutire e trattenere i farmaci per via orale
15. Dimostrare una funzione organica adeguata come definita dai parametri di laboratorio tra cui ANC, piastrine, emoglobina, transaminasi, albumina, emoglobina A1C, CrCl o eGFR, PTT e INR (a meno che non sia anticoagulato, allora l'intervallo terapeutico è accettabile). Tutti i laboratori di screening devono essere eseguiti entro 30 giorni dall'inizio del trattamento

Criteri di esclusione:

1. A giudizio dello sperimentatore, qualsiasi evidenza di malattia (come malattie sistemiche gravi o non controllate, inclusa ipertensione non controllata, trapianto renale e malattie emorragiche attive, disfunzione polmonare, renale o epatica non controllata, infezione incontrollata, malattia cardiaca) che, a giudizio dello sperimentatore parere, rende indesiderabile la partecipazione del partecipante allo studio o che metterebbe a repentaglio il rispetto del protocollo.
2. Qualsiasi altra malattia, risultato dell'esame fisico o risultato del laboratorio clinico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, dia un ragionevole sospetto di una malattia o condizione che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati, mettere il paziente ad alto rischio da complicazioni del trattamento o interferisce con l'ottenimento del consenso informato.

3. Noto per avere un'infezione da epatite attiva, anticorpo dell'epatite C positivo, antigene di superficie del virus dell'epatite B o anticorpo del nucleo del virus dell'epatite B, allo screening. Noto per avere il virus dell'immunodeficienza umana (HIV) con una conta di linfociti T CD4+ < 350 cellule/uL o una storia di infezione opportunistica che definisce la sindrome da immunodeficienza acquisita (AIDS) negli ultimi 12 mesi. Noto per avere un'infezione da tubercolosi attiva (valutazione clinica che può includere storia clinica, esame fisico e risultati radiografici o test della tubercolosi in linea con la pratica locale).

   Storia nota di abuso di droghe o alcol entro 6 mesi dallo screening.

4. Precedente trattamento del cancro alla prostata, tra cui:

   • Terapia antiandrogena inclusa orchiectomia, terapia con LHRH, abiraterone, ketoconazolo, terapia con estrogeni (ADT a breve termine consentito, inferiore o uguale a 2 mesi)
   • Radiazione (fascio esterno o brachiterapia)
   • Chemioterapia citotossica
   • Terapia focale o ablativa
   • Qualsiasi terapia sperimentale per il trattamento del cancro alla prostata.
5. - Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione del tumore maligno trattato con intento curativo senza malattia attiva nota maggiore o uguale a 5 anni prima della prima dose dell'intervento dello studio e con basso rischio potenziale di recidiva. Le eccezioni includono il carcinoma a cellule basali della pelle e il carcinoma a cellule squamose della pelle che è stato sottoposto a terapia potenzialmente curativa

6. Uno qualsiasi dei seguenti criteri cardiaci:

   • Intervallo QT medio corretto a riposo (QTc) > 470 msec ottenuto da 3 ECG consecutivi
   • Qualsiasi anomalia clinicamente importante nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado)
   • Anamnesi clinica significativa per aritmia (ad esempio, contrazioni ventricolari premature multifocali, bigeminismo, trigeminismo, tachicardia ventricolare), che è sintomatica o richiede trattamento (grado 3 CTCAE), fibrillazione atriale sintomatica o incontrollata nonostante il trattamento o tachicardia ventricolare sostenuta asintomatica. I partecipanti con fibrillazione atriale controllata da farmaci o aritmie controllate da pacemaker possono essere ammessi allo studio
   • Qualsiasi fattore che aumenti il ​​rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, potenziale torsione di punta, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età, o qualsiasi farmaci concomitanti noti per prolungare l'intervallo QT
   • Malattia cardiaca clinicamente significativa come evidenziata da infarto del miocardio o eventi trombotici arteriosi negli ultimi 6 mesi, angina grave o instabile o NYHA o insufficienza cardiaca di classe da II a IV o misurazione della frazione di eiezione cardiaca < 50%
   • Esperienza di una qualsiasi delle seguenti procedure o condizioni nei 6 mesi precedenti: innesto di bypass coronarico, angioplastica, stent vascolare, infarto miocardico, angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia Grado NYHA inferiore o uguale a 2
   • Ipotensione incontrollata - pressione arteriosa sistolica (SBP)
   • Ipertensione incontrollata (SBP maggiore o uguale a 160 mmHg o DBP maggiore o uguale a 95 mmHg).
   • Frazione di eiezione cardiaca al di fuori del range istituzionale del normale o

7. Anomalie clinicamente significative del metabolismo del glucosio come definite da uno qualsiasi dei seguenti:

   • Pazienti con diabete mellito di tipo 1 o diabete mellito di tipo 2 che richiedono un trattamento con insulina
   • HbA1c maggiore o uguale a 8,0% (63,9 mmol/mol)
8. Nausea e vomito refrattari, malattia gastrointestinale cronica, incapacità di deglutire il prodotto formulato o precedente significativa resezione intestinale che precluderebbe un adeguato assorbimento, distribuzione, metabolismo o escrezione di capivasertib e abiraterone.
9. Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
10. Pregresso trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido
11. - Ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore entro 6 settimane prima dello screening o una lesione traumatica significativa entro 4 settimane dalla prima dose dell'intervento dello studio o una necessità anticipata di intervento chirurgico maggiore durante lo studio ad eccezione della prostatectomia; devono essersi ripresi adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia.
12. Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio, o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o farmaci in studio entro 30 giorni o 5 emivite (a seconda di quale sia il più lungo) della prima dose del trattamento in studio
13. Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 30 giorni prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, inferiore o uguale al grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati per più di 30 giorni prima.

14. Ha avuto una precedente chemioterapia, immunoterapia, terapia mirata a piccole molecole, farmaci immunosoppressori (diversi dai corticosteroidi) o radioterapia entro 30 giorni prima del Giorno 1 dello studio, o che non si è ripreso (cioè, inferiore o uguale al Grado 1 o al basale ) da eventi avversi dovuti a un agente precedentemente somministrato.

    Nota: i soggetti con neuropatia di grado inferiore o uguale a 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio se ECOG 0-1.

    Nota: per i farmaci con una lunga emivita (ad es. 30 giorni o 5 emivite, a seconda di quale sia la più lunga) può essere necessario un periodo di lavaggio più lungo

15. Trattamento con uno dei seguenti:

    • Nitrosourea o mitomicina C entro 6 settimane dalla prima dose del trattamento in studio
    • Potenti inibitori o induttori del CYP3A4 entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (3 settimane per l'erba di San Giovanni) o substrati sensibili di CYP3A4, CYP2C9 e/o CYP2D6 con una finestra terapeutica ristretta entro 1 settimana prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Farmaci noti per prolungare l'intervallo QT entro 5 emivite dalla prima dose del trattamento in studio
    • Qualsiasi farmaco concomitante che possa interferire con la sicurezza e l'efficacia di abiraterone in base alle informazioni sulla prescrizione di abiraterone e alle linee guida cliniche locali
16. Storia di ipersensibilità agli eccipienti attivi o inattivi di capivasertib, abiraterone o farmaci con struttura o classe chimica simile.
17. Qualsiasi restrizione o controindicazione basata sulle informazioni prescrittive locali che vieterebbero l'uso di abiraterone e leuprolide.
18. Non è in grado di sottoporsi a biopsia correlata alla ricerca in quanto ciò è necessario per completare gli obiettivi dello studio traslazionale.
19. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il partecipante non dovrebbe partecipare allo studio se è improbabile che il partecipante rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.