Egykaros II. fázisú vizsgálat a neoadjuváns fokozott androgén-megvonásról (leuprolid és abirateron-acetát) AKT-gátlással (Capivasertib) kombinálva magas kockázatú lokalizált prosztatarák esetén PTEN-veszteséggel (SNARE)

Bevételi kritériumok:

1. Tájékozott hozzájárulás: aláírt, tájékozott hozzájárulás megadása, amely magában foglalja a tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlapon (ICF) és a jelen jegyzőkönyvben felsorolt ​​követelmények és korlátozások betartását.
2. 18 évnél nagyobb vagy egyenlő életkor. Minden fajhoz és etnikai csoporthoz tartozó tagok szerepelnek majd.
3. A résztvevőknek szövettanilag igazolt, nem metasztatikus prosztata adenokarcinómával kell rendelkezniük

4. a) Az alábbi három nagy kockázatú jellemző bármelyike:

   • Gleason-összeg >7 (ISUP fokozatcsoport >3)
   • Klinikai stádium T3 (reszekálható), az AJCC Cancer Staging Manual, 8. kiadás szerint.
   • PSA > 20 ng/ml o Olyan alanyok, akik kizárólag a PSA (azaz a stádium) alapján teljesítik a magas kockázati kritériumokat
   • Gleason pontszám 4+3=7 (ISUP 3. fokozatú csoport) ÉS
   • A becsült progressziómentes valószínűség radikális prosztatektómia után, amely 5 évnél kisebb vagy egyenlő 50%-kal az MSK nomogram alapján
5. Nincs végleges bizonyíték a metasztázisra a magcsont-szkennelés során (minden alanynál kötelező)
6. A kismedencei CT-vizsgálat során nincs bizonyíték a 2 cm-nél nagyobb átmérőjű nyirokcsomókra (csak 20 ng/ml-nél nagyobb PSA-val rendelkező betegeknél szükséges a vizsgálat)

7. Primer terápiaként tervezett prosztatektómia kiterjesztett nyirokcsomó disszekcióval.

   • Az alany megbeszélést folytatott egy klinikussal más lehetőségekről, például a sugárkezelésről, és sebészeti kezelést választottak.
   • Az alanynak felajánlották a sugáronkológiával való konzultációt, és elutasították a konzultációt vagy a sugárkezelést, vagy megállapították, hogy ez nem áll a legjobb orvosi érdekben
8. Legyen hajlandó szövetet szolgáltatni a diagnosztikai biopsziás magból vagy a tumorsérülés kimetszéses biopsziájából, amelyet legfeljebb 6 hónappal/180 nappal a kezelés megkezdése előtt az 1. napon szereztek. Olyan alanyok, akiknél nem lehet mintát adni (pl. nem hozzáférhető vagy az alany biztonsági aggályai) régebbi archivált példányt csak a szponzor-nyomozó egyetértésével adhat be.
9. A biomarker elemzéshez tumorszövetet kell biztosítani. A PTEN IHC festődésnek 10%-nál kisebbnek vagy egyenlőnek kell lennie a központi labor által meghatározottak szerint. Ha az elemzéshez nem biztosítanak elegendő tumorszövet-tartalmat, további archivált daganatszövet (blokk és/vagy tárgylemez) beszerzése szükséges a biomarker elemzéshez.
10. Az ECOG-teljesítményskálán 0 vagy 1-es teljesítményállapottal kell rendelkeznie, anélkül, hogy a kiindulási állapotot vagy az első adagolás napját megelőző 2 héthez képest romlott volna.
11. 10 évnél hosszabb várható élettartam kezelőorvosonként.
12. Minimális testsúly 45 kg, minimális testtömegindex (BMI) 18,5
13. Azoknak a nem steril férfiaknak, akik nem teljesen absztinensek a szexualitástól (azaz tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől a vizsgálati beavatkozásokkal járó kockázat teljes időtartama alatt), és szexuális életet kívánnak folytatni fogamzóképes partner nőkkel, óvszert kell használniuk a vizsgálatba való belépéskor, és a capivasertib utolsó adagját követő 16 hétig. Fogamzásgátlást kell fontolóra venni a capivasertib-et szedő, fogamzóképes korú férfiak női partnereinél
14. Képes és hajlandó lenyelni és megtartani az orális gyógyszert
15. Mutassa be a megfelelő szervműködést a laboratóriumi paraméterek szerint, beleértve az ANC-t, a vérlemezkék számát, a hemoglobint, a transzaminázokat, az albumint, a hemoglobin A1C-t, a CrCl-t vagy az eGFR-t, a PTT-t és az INR-t (kivéve, ha antikoagulált, akkor a terápiás tartomány elfogadható). Minden szűrőlaboratóriumot el kell végezni a kezelés megkezdését követő 30 napon belül

Kizárási kritériumok:

1. A vizsgáló megítélése szerint minden olyan betegségre utaló bizonyíték (például súlyos vagy kontrollálatlan szisztémás betegségek, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, veseátültetést és aktív vérzéses betegségeket, kontrollálatlan tüdő-, vese- vagy májműködési zavart, kontrollálatlan fertőzést, szívbetegséget), amely a vizsgáló személyében véleménye, nem kívánatossá teszi a résztvevő számára a vizsgálatban való részvételt, vagy ami veszélyeztetné a protokoll betartását.
2. Bármilyen más olyan betegség, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely a vizsgáló véleménye szerint olyan betegség vagy állapot alapos gyanúját veti fel, amely ellenjavallt a vizsgálati gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, és a beteget fokozottan veszélyeztetheti. kezelési szövődményektől, vagy zavarja a tájékozott beleegyezés megszerzését.

3. A szűrés során ismert, hogy aktív hepatitis fertőzéssel, pozitív hepatitis C antitesttel, hepatitis B vírus felületi antigénnel vagy hepatitis B vírus magantitesttel rendelkezik. Ismert, hogy humán immundeficiencia vírussal (HIV) szenved, amelynek CD4+ T-sejtszáma < 350 sejt/uL, vagy szerzett immunhiányos szindrómát (AIDS) meghatározó opportunista fertőzés az elmúlt 12 hónapban. Ismert, hogy aktív tuberkulózis fertőzésben szenved (klinikai értékelés, amely magában foglalhatja a klinikai előzményeket, fizikális vizsgálatot és radiográfiai leleteket, vagy a helyi gyakorlatnak megfelelő tuberkulózistesztet).

   A szűrést követő 6 hónapon belül ismert kábítószer- vagy alkoholfogyasztás.

4. A prosztatarák korábbi kezelése, beleértve:

   • Antiandrogén terápia, beleértve az orchiectomiát, LHRH-terápiát, abirateront, ketokonazolt, ösztrogénterápiát (rövid távú ADT megengedett, legfeljebb 2 hónapig)
   • Sugárzás (külső sugár vagy brachyterápia)
   • Citotoxikus kemoterápia
   • Fokális vagy ablatív terápia
   • Bármilyen kísérleti terápia a prosztatarák kezelésére.
5. Egyéb primer rosszindulatú daganat anamnézisében, kivéve a gyógyító szándékkal kezelt rosszindulatú daganatot, amely nem ismert aktív betegséget legalább 5 évvel a vizsgálati beavatkozás első dózisa előtt, és alacsony a kiújulás kockázata. Ez alól kivételt képez a bőr bazálissejtes karcinóma és a potenciálisan gyógyító terápián átesett laphámrák

6. A következő szívkritériumok bármelyike:

   • Átlagos nyugalmi korrigált QT-intervallum (QTc) > 470 msec, 3 egymást követő EKG-ból
   • Bármilyen klinikailag fontos rendellenesség a nyugalmi EKG ritmusában, vezetésében vagy morfológiájában (pl. teljes bal oldali köteg ágblokk, harmadik fokú szívblokk)
   • Szívritmuszavar (pl. multifokális korai kamrai összehúzódások, bigeminia, trigeminia, kamrai tachycardia), amely tüneti vagy kezelést igényel (CTCAE Grade 3), tüneti vagy kontrollálatlan pitvarfibrilláció a kezelés ellenére, vagy tünetmentes, tartós kamrai tachycardia szempontjából. Gyógyszeres pitvarfibrillációban vagy szívritmus-szabályozóval szabályozott aritmiában szenvedő résztvevők beléphetnek a vizsgálatba
   • Bármely olyan tényező, amely növeli a QTc-megnyúlás kockázatát vagy az aritmiás események kockázatát, mint például szívelégtelenség, hypokalaemia, torsades de pointes, veleszületett hosszú QT-szindróma, hosszú QT-szindróma a családi anamnézisben vagy 40 év alatti megmagyarázhatatlan hirtelen halál, vagy bármely egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, amelyek ismerten meghosszabbítják a QT-intervallumot
   • Klinikailag jelentős szívbetegség, amelyet szívinfarktus, vagy artériás trombózisos események az elmúlt 6 hónapban, súlyos vagy instabil angina, vagy NYHA vagy II-IV. osztályú szívelégtelenség vagy 50%-nál kisebb szívejekciós frakció mérése igazolt.
   • Tapasztalat az alábbi eljárások vagy állapotok bármelyikében az elmúlt 6 hónapban: szívkoszorúér bypass graft, angioplasztika, vaszkuláris stent, szívinfarktus, angina pectoris, pangásos szívelégtelenség NYHA-fokozat kevesebb vagy egyenlő, mint 2
   • Nem kontrollált hipotenzió – szisztolés vérnyomás (SBP)
   • Nem kontrollált magas vérnyomás (160 Hgmm-nél nagyobb vagy egyenlő DBP vagy 95 Hgmm-nél nagyobb vagy egyenlő DBP).
   • A szív ejekciós frakciója az intézményes normál tartományon kívül, ill

7. A glükóz metabolizmus klinikailag jelentős rendellenességei, amelyeket a következők bármelyike ​​határoz meg:

   • Inzulinkezelést igénylő 1-es típusú diabetes mellitusban vagy 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek
   • HbA1c nagyobb vagy egyenlő, mint 8,0% (63,9 mmol/mol)
8. Refrakter hányinger és hányás, krónikus gyomor-bélrendszeri betegség, a készítmény lenyelésének képtelensége vagy korábbi jelentős bélreszekció, amely kizárja a capivasertib és az abirateron megfelelő felszívódását, eloszlását, metabolizmusát vagy kiválasztódását.
9. Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.
10. Korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés
11. Nagy műtéten esett át a szűrést megelőző 6 héten belül, vagy jelentős traumás sérülésen esett át a vizsgálati beavatkozás első adagját követő 4 héten belül, vagy a vizsgálat során várhatóan jelentős műtétre volt szükség, kivéve a prosztatektómiát; a terápia megkezdése előtt megfelelően felépülniük kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
12. Jelenleg részt vesz és tanulmányi terápiában részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel vagy vizsgált gyógyszerekkel végzett vizsgálatban a vizsgálati kezelés első adagjának 30 napján vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb)
13. Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napját megelőző 30 napon belül, vagy aki nem gyógyult fel (azaz 1. fokozatnál vagy a kiindulási állapotnál kisebb) a 30 napon túl beadott szerek miatti nemkívánatos eseményekből korábban.

14. Korábban kemoterápiában, immunterápiában, célzott kismolekulájú terápiában, immunszuppresszív gyógyszeres kezelésben (kortikoszteroidok kivételével) vagy sugárkezelésben részesült a vizsgálat 1. napját megelőző 30 napon belül, vagy aki nem gyógyult meg (azaz 1. fokozatnál vagy a kiindulási állapotnál kisebb ) egy korábban alkalmazott szer okozta nemkívánatos események miatt.

    Megjegyzés: A 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra, ha az ECOG 0-1.

    Megjegyzés: Hosszabb kimosásra lehet szükség a hosszú felezési idejű (például 30 nap vagy 5 felezési idő, attól függően, hogy melyik a hosszabb) gyógyszerek esetén.

15. Kezelés a következők bármelyikével:

    • nitrozoureát vagy mitomicin C-t a vizsgálati kezelés első adagját követő 6 héten belül
    • A CYP3A4 erős inhibitorai vagy induktorai a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül (orbáncfű esetében 3 hét), vagy a CYP3A4, CYP2C9 és/vagy CYP2D6 érzékeny szubsztrátjai szűk terápiás ablakkal a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 1 héten belül
    • Olyan gyógyszerek, amelyekről ismert, hogy a vizsgálati kezelés első adagját követő 5 felezési időn belül meghosszabbítják a QT-szakaszt
    • Bármilyen egyidejűleg alkalmazott gyógyszer, amely az abirateron felírási információi és a helyi klinikai irányelvek alapján befolyásolhatja az abirateron biztonságosságát és hatékonyságát
16. A kórtörténetben szereplő túlérzékenység a capivasertib aktív vagy inaktív segédanyagaival, abirateronnal vagy hasonló kémiai szerkezetű vagy osztályú gyógyszerekkel szemben.
17. Bármilyen korlátozás vagy ellenjavallat a helyi felírási információk alapján, amelyek tiltják az abirateron és a leuprolid használatát.
18. Nem tud alávetni a kutatással kapcsolatos biopsziát, mivel ez szükséges a transzlációs vizsgálati célok teljesítéséhez.
19. A vizsgáló döntése, amely szerint a résztvevő nem vehet részt a vizsgálatban, ha a résztvevő valószínűleg nem tesz eleget a vizsgálati eljárásoknak, korlátozásoknak és követelményeknek.