Un estudio de fase II de un solo brazo de privación de andrógenos intensificada neoadyuvante (leuprolida y acetato de abiraterona) en combinación con inhibición de AKT (Capivasertib) para el cáncer de próstata localizado de alto riesgo con pérdida de PTEN (SNARE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado: provisión de consentimiento informado firmado, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Edad mayor o igual a 18 años. Se incluirán miembros de todas las razas y grupos étnicos.
3. Los participantes deben tener adenocarcinoma de próstata no metastásico confirmado histológicamente.

4. (a) Cualquiera de las siguientes tres características de alto riesgo:

   • Suma de Gleason >7 (Grupo de grado ISUP >3)
   • Estadio clínico T3 (resecable), según el Manual de estadificación del cáncer del AJCC, 8.ª ed.
   • PSA > 20 ng/ml oSujetos que cumplen criterios de alto riesgo únicamente por PSA (es decir, etapa
   • Puntaje de Gleason 4+3=7 (ISUP Grade Group 3) Y
   • Probabilidad libre de progresión estimada después de la prostatectomía radical menor o igual al 50 % a los 5 años según el nomograma MSK
5. Sin evidencia definitiva de metástasis en la gammagrafía ósea nuclear (requerido en todos los sujetos)
6. No hay evidencia de ganglios linfáticos > 2 cm de diámetro en la tomografía computarizada pélvica (la exploración solo se requiere en pacientes con un PSA > 20 ng/ml)

7. Prostatectomía con disección extendida de ganglios linfáticos planeada como terapia primaria.

   • El sujeto discutió con un médico sobre otras opciones, como la radioterapia, y eligió someterse a un tratamiento quirúrgico.
   • Al sujeto se le ofreció una consulta con oncología radioterápica y rechazó la consulta o el tratamiento con radiación, o se determinó que no era lo mejor para su interés médico
8. Estar dispuesto a proporcionar tejido de una biopsia de diagnóstico central o una biopsia por escisión de una lesión tumoral obtenida hasta 6 meses/180 días antes del inicio del tratamiento en el Día 1. Sujetos para los que no se pueden proporcionar muestras (p. ej., inaccesibles o problemas de seguridad del sujeto) puede enviar un espécimen archivado más antiguo solo con el acuerdo del patrocinador-investigador.
9. Se debe proporcionar tejido tumoral para el análisis de biomarcadores. La tinción de PTEN IHC debe ser inferior o igual al 10 % según lo determine el laboratorio central. Si se proporciona un contenido de tejido tumoral insuficiente para el análisis, se requiere la adquisición de tejido tumoral archivado adicional (bloque y/o portaobjetos) para el análisis de biomarcadores.
10. Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento ECOG sin deterioro durante las 2 semanas previas al inicio o al día de la primera dosis.
11. Esperanza de vida superior a 10 años según el médico tratante.
12. Peso corporal mínimo de 45 kg con índice de masa corporal (IMC) mínimo de 18,5
13. Los hombres no estériles que no son totalmente abstinentes sexualmente (es decir, que se abstienen de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con las intervenciones del estudio) y tienen la intención de ser sexualmente activos con una mujer en edad fértil deben usar un condón al ingresar al estudio y hasta 16 semanas después de la última dosis de capivasertib. Se debe considerar la anticoncepción en las parejas femeninas de los hombres que toman capivasertib y que están en edad fértil
14. Capaz y dispuesto a tragar y retener la medicación oral.
15. Demostrar una función orgánica adecuada según lo definido por los parámetros de laboratorio, incluidos ANC, plaquetas, hemoglobina, transaminasas, albúmina, hemoglobina A1C, CrCl o eGFR, PTT e INR (a menos que esté anticoagulado, entonces el rango terapéutico es aceptable). Todos los exámenes de laboratorio deben realizarse dentro de los 30 días posteriores al inicio del tratamiento.

Criterio de exclusión:

1. A juicio del investigador, cualquier evidencia de enfermedades (como enfermedades sistémicas graves o no controladas, incluida la hipertensión no controlada, trasplante renal y enfermedades hemorrágicas activas, disfunción pulmonar, renal o hepática no controlada, infección no controlada, enfermedad cardíaca) que, a juicio del investigador, opinión, hace indeseable que el participante participe en el estudio o que pondría en peligro el cumplimiento del protocolo.
2. Cualquier otra enfermedad, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que, en opinión del investigador, genere una sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindique el uso de un fármaco en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados, poner al paciente en alto riesgo de complicaciones del tratamiento o interfiere con la obtención del consentimiento informado.

3. Se sabe que tiene una infección por hepatitis activa, anticuerpos contra la hepatitis C positivos, antígeno de superficie del virus de la hepatitis B o anticuerpos contra el núcleo del virus de la hepatitis B, en la selección. Se sabe que tiene el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) con un recuento de células T CD4+ < 350 células/uL o antecedentes de una infección oportunista definitoria del síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en los últimos 12 meses. Se sabe que tiene infección tuberculosa activa (evaluación clínica que puede incluir historia clínica, examen físico y hallazgos radiográficos, o prueba de tuberculosis de acuerdo con la práctica local).

   Antecedentes conocidos de abuso de drogas o alcohol dentro de los 6 meses anteriores a la selección.

4. Tratamiento previo de cáncer de próstata que incluye:

   • Terapia antiandrogénica, incluida la orquiectomía, terapia LHRH, abiraterona, ketoconazol, terapia con estrógenos (ADT a corto plazo permitida, menor o igual a 2 meses)
   • Radiación (haz externo o braquiterapia)
   • Quimioterapia citotóxica
   • Terapia focal o ablativa
   • Cualquier terapia experimental para el tratamiento del cáncer de próstata.
5. Antecedentes de otra neoplasia maligna primaria excepto por neoplasia maligna tratada con intención curativa sin enfermedad activa conocida mayor o igual a 5 años antes de la primera dosis de la intervención del estudio y de bajo riesgo potencial de recurrencia. Las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel y el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa.

6. Cualquiera de los siguientes criterios cardíacos:

   • Intervalo QT medio corregido en reposo (QTc) > 470 mseg obtenido de 3 ECG consecutivos
   • Cualquier anomalía clínicamente importante en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda del haz de His, bloqueo cardíaco de tercer grado)
   • Antecedentes médicos significativos de arritmia (p. ej., contracciones ventriculares prematuras multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular), que es sintomática o requiere tratamiento (CTCAE Grado 3), fibrilación auricular sintomática o no controlada a pesar del tratamiento, o taquicardia ventricular sostenida asintomática. Los participantes con fibrilación auricular controlada con medicamentos o arritmias controladas con marcapasos pueden ingresar al estudio.
   • Cualquier factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o riesgo de eventos arrítmicos como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, potencial de torsades de pointes, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años de edad, o cualquier medicación concomitante conocida por prolongar el intervalo QT
   • Enfermedad cardiaca clínicamente significativa evidenciada por infarto de miocardio o eventos trombóticos arteriales en los últimos 6 meses, angina severa o inestable, o insuficiencia cardiaca NYHA o Clase II a IV o fracción de eyección cardiaca < 50%
   • Experiencia de cualquiera de los siguientes procedimientos o condiciones en los 6 meses anteriores: injerto de derivación de arteria coronaria, angioplastia, stent vascular, infarto de miocardio, angina de pecho, insuficiencia cardíaca congestiva Grado NYHA inferior o igual a 2
   • Hipotensión no controlada - presión arterial sistólica (PAS)
   • Hipertensión no controlada (PAS mayor o igual a 160 mmHg o PAD mayor o igual a 95 mmHg).
   • Fracción de eyección cardíaca fuera del rango institucional de normal o

7. Anomalías clínicamente significativas del metabolismo de la glucosa definidas por cualquiera de los siguientes:

   • Pacientes con diabetes mellitus tipo 1 o diabetes mellitus tipo 2 que requieran tratamiento con insulina
   • HbA1c mayor o igual al 8,0 % (63,9 mmol/mol)
8. Náuseas y vómitos refractarios, enfermedad gastrointestinal crónica, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal significativa previa que impediría la absorción, distribución, metabolismo o excreción adecuados de capivasertib y abiraterona.
9. Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
10. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido
11. Recibió una cirugía mayor dentro de las 6 semanas previas a la selección, o lesión traumática significativa dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o una necesidad anticipada de cirugía mayor durante el estudio, excepto prostatectomía; deben haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de iniciar la terapia.
12. Está participando actualmente y recibiendo la terapia del estudio, o ha participado en un estudio de un agente en investigación o medicamentos del estudio dentro de los 30 días o 5 vidas medias (lo que sea más largo) de la primera dosis del tratamiento del estudio
13. Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, menos o igual al Grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados durante más de 30 días más temprano.

14. Ha recibido quimioterapia previa, inmunoterapia, terapia de molécula pequeña dirigida, medicación inmunosupresora (que no sean corticosteroides) o radioterapia dentro de los 30 días anteriores al Día 1 del estudio, o que no se ha recuperado (es decir, menos o igual al Grado 1 o al inicio ) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

    Nota: Los sujetos con neuropatía de grado 2 o menor son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio si ECOG 0-1.

    Nota: Es posible que se requiera un lavado más largo para medicamentos con una vida media larga (p. ej., 30 días o 5 vidas medias, lo que sea más largo)

15. Tratamiento con cualquiera de los siguientes:

    • Nitrosourea o mitomicina C dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (3 semanas para la hierba de San Juan), o sustratos sensibles de CYP3A4, CYP2C9 y/o CYP2D6 con una ventana terapéutica estrecha dentro de la semana anterior al inicio del tratamiento del estudio
    • Fármacos conocidos por prolongar el intervalo QT dentro de las 5 semividas de la primera dosis del tratamiento del estudio
    • Cualquier medicamento concomitante que pueda interferir con la seguridad y eficacia de abiraterona según la información de prescripción de abiraterona y las guías clínicas locales
16. Antecedentes de hipersensibilidad a excipientes activos o inactivos de capivasertib, abiraterona o fármacos con una estructura o clase química similar.
17. Cualquier restricción o contraindicación basada en la información de prescripción local que prohíba el uso de abiraterona y leuprolida.
18. No puede someterse a una biopsia relacionada con la investigación, ya que es necesaria para completar los objetivos del estudio traslacional.
19. Juicio del investigador de que el participante no debe participar en el estudio si es poco probable que cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del estudio.