Одногрупповое исследование фазы II неоадъювантной усиленной андрогенной депривации (лейпролид и абиратерона ацетат) в сочетании с ингибированием AKT (капивасертиб) при локализованном раке предстательной железы высокого риска с потерей PTEN (SNARE)

Критерии включения:

1. Информированное согласие: предоставление подписанного информированного согласия, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме информированного согласия (ICF) и в настоящем протоколе.
2. Возраст больше или равен 18 годам. Будут включены представители всех рас и этнических групп.
3. Участники должны иметь гистологически подтвержденную неметастатическую аденокарциному простаты.

4. (a) Любой из следующих трех признаков высокого риска:

   • Сумма Глисона> 7 (группа оценок ISUP> 3)
   • Клиническая стадия T3 (резектабельная), согласно Руководству по стадированию рака AJCC, 8-е изд.
   • ПСА > 20 нг/мл oСубъекты, которые соответствуют критериям высокого риска исключительно по ПСА (т.е. стадия
   • Оценка по шкале Глисона 4+3=7 (3-я группа ISUP) И
   • Расчетная вероятность отсутствия прогрессирования после радикальной простатэктомии менее или равна 50% через 5 лет по номограмме MSK
5. Отсутствие явных признаков метастазирования при ядерном сканировании костей (требуется для всех субъектов)
6. Отсутствие признаков лимфатических узлов > 2 см в диаметре на КТ малого таза (сканирование требуется только у пациентов с ПСА > 20 нг/мл)

7. Простатэктомия с расширенной диссекцией лимфатических узлов планируется в качестве основного лечения.

   • Субъект обсудил с клиницистом другие варианты, такие как лучевая терапия, и решил пройти хирургическое лечение.
   • Субъекту была предложена консультация с радиационной онкологией, но он отказался от консультации или лучевой терапии или решил, что это не отвечает наилучшим медицинским интересам.
8. Быть готовым предоставить ткань из диагностической биопсии или эксцизионной биопсии опухолевого поражения, полученной за 6 месяцев/180 дней до начала лечения в День 1. Субъекты, для которых образцы не могут быть предоставлены (например, недоступные или субъект беспокоит безопасность) может представить более старый архивный образец только по согласованию со Спонсором-исследователем.
9. Опухолевая ткань должна быть предоставлена ​​для анализа биомаркеров. Окрашивание PTEN IHC должно быть меньше или равно 10%, как определено центральной лабораторией. Если для анализа предоставлено недостаточное количество опухолевой ткани, требуется получение дополнительного архива опухолевой ткани (блок и/или слайды) для анализа биомаркеров.
10. Иметь статус производительности 0 или 1 по шкале производительности ECOG без ухудшения состояния по сравнению с предыдущими 2 неделями до исходного уровня или дня первого дозирования.
11. Ожидаемая продолжительность жизни более 10 лет по данным лечащего врача.
12. Минимальная масса тела 45 кг с минимальным индексом массы тела (ИМТ) 18,5
13. Нестерильные мужчины, которые не полностью воздерживаются от половой жизни (т.е. воздерживаются от гетеросексуальных контактов в течение всего периода риска, связанного с исследовательскими вмешательствами) и намерены вести половую жизнь с женщиной детородного возраста, потенциальным партнером, должны использовать презерватив при входе в исследование и до 16 недель после последней дозы капивасертиба. Следует рассмотреть вопрос о контрацепции у женщин-партнеров мужчин, принимающих капивасертиб и способных к деторождению.
14. Способен и хочет глотать и удерживать пероральные лекарства
15. Демонстрация адекватной функции органов, определяемой лабораторными параметрами, включая АЧН, тромбоциты, гемоглобин, трансаминазы, альбумин, гемоглобин A1C, CrCl или рСКФ, АЧТВ и МНО (если не применяется антикоагулянт, тогда допустим терапевтический диапазон). Все скрининговые лабораторные исследования должны быть выполнены в течение 30 дней после начала лечения.

Критерий исключения:

1. По мнению исследователя, любые признаки заболеваний (таких как тяжелые или неконтролируемые системные заболевания, включая неконтролируемую гипертензию, трансплантацию почки и активное кровотечение, неконтролируемую легочную, почечную или печеночную дисфункцию, неконтролируемую инфекцию, заболевание сердца), которые, по мнению исследователя, мнению, делает участие участника в исследовании нежелательным или может поставить под угрозу соблюдение протокола.
2. Любое другое заболевание, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые, по мнению исследователя, дают обоснованное подозрение на заболевание или состояние, противопоказывающее применение исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов, подвергнуть пациента высокому риску. от осложнений лечения или препятствует получению информированного согласия.

3. Известно наличие активной инфекции гепатита, положительный результат на антитела к гепатиту С, поверхностный антиген вируса гепатита В или ядерные антитела к вирусу гепатита В при скрининге. Известно наличие вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) с числом CD4+ Т-клеток < 350 клеток/мкл или наличие в анамнезе оппортунистической инфекции, определяющей синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД), в течение последних 12 месяцев. Известно наличие активной туберкулезной инфекции (клиническая оценка, которая может включать историю болезни, физикальное обследование и рентгенографические данные, или тестирование на туберкулез в соответствии с местной практикой).

   Известная история злоупотребления наркотиками или алкоголем в течение 6 месяцев после скрининга.

4. Предшествующее лечение рака предстательной железы, включая:

   • Антиандрогенная терапия, включая орхиэктомию, терапию ЛГРГ, абиратерон, кетоконазол, терапию эстрогенами (разрешена краткосрочная ГТ, менее или равная 2 месяцам)
   • Облучение (внешнее облучение или брахитерапия)
   • Цитотоксическая химиотерапия
   • Фокальная или абляционная терапия
   • Любая экспериментальная терапия для лечения рака предстательной железы.
5. В анамнезе другое первичное злокачественное новообразование, за исключением злокачественного новообразования, пролеченного с лечебной целью, при отсутствии известного активного заболевания более чем за 5 лет до первой дозы исследуемого вмешательства и с низким потенциальным риском рецидива. Исключения включают базально-клеточный рак кожи и плоскоклеточный рак кожи, которые подверглись потенциально излечивающей терапии.

6. Любой из следующих сердечных критериев:

   • Средний скорректированный интервал QT в состоянии покоя (QTc) > 470 мс, полученный из 3 последовательных ЭКГ
   • Любые клинически значимые нарушения ритма, проводимости или морфологии ЭКГ в покое (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, блокада сердца третьей степени)
   • Медицинский анамнез, значимый для аритмии (например, многоочаговая экстрасистолия желудочков, бигеминия, тригеминия, желудочковая тахикардия), которая является симптоматической или требует лечения (CTCAE Grade 3), симптоматическая или неконтролируемая фибрилляция предсердий, несмотря на лечение, или бессимптомная устойчивая желудочковая тахикардия. Участники с фибрилляцией предсердий, контролируемой лекарствами, или аритмиями, контролируемыми кардиостимуляторами, могут быть допущены к участию в исследовании.
   • Любые факторы, повышающие риск удлинения интервала QTc или риск аритмических событий, такие как сердечная недостаточность, гипокалиемия, потенциальная желудочковая тахикардия типа «пируэт», врожденный синдром удлиненного интервала QT, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT или необъяснимая внезапная смерть в возрасте до 40 лет, или любые другие сопутствующее лечение, известное как удлинение интервала QT
   • Клинически значимое заболевание сердца, подтвержденное инфарктом миокарда, или артериальными тромбозами за последние 6 месяцев, тяжелой или нестабильной стенокардией, сердечной недостаточностью NYHA или класса II-IV или измерением фракции выброса < 50%
   • Опыт любой из следующих процедур или состояний за предшествующие 6 месяцев: аортокоронарное шунтирование, ангиопластика, сосудистый стент, инфаркт миокарда, стенокардия, застойная сердечная недостаточность NYHA Grade меньше или равна 2
   • Неконтролируемая гипотензия - систолическое артериальное давление (САД)
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия (САД больше или равно 160 мм рт.ст. или ДАД больше или равно 95 мм рт.ст.).
   • Фракция сердечного выброса за пределами установленного диапазона нормы или

7. Клинически значимые нарушения метаболизма глюкозы, определяемые любым из следующих признаков:

   • Пациенты с сахарным диабетом 1 типа или сахарным диабетом 2 типа, нуждающиеся в лечении инсулином
   • HbA1c больше или равен 8,0% (63,9 ммоль/моль)
8. Рефрактерная тошнота и рвота, хронические заболевания желудочно-кишечного тракта, невозможность проглотить лекарственный препарат или предшествующая обширная резекция кишечника, препятствующая адекватному всасыванию, распределению, метаболизму или выведению капивасертиба и абиратерона.
9. Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в соответствии с требованиями судебного разбирательства.
10. Предыдущая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов
11. Перенесенное серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 недель до скрининга или серьезная травма в течение 4 недель после первой дозы исследуемого вмешательства или предполагаемая необходимость серьезного хирургического вмешательства во время исследования, за исключением простатэктомии; они должны адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
12. В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента или исследуемых препаратов в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше) после первой дозы исследуемого препарата
13. Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 30 дней до дня исследования 1 или кто не восстановился (т. е. ниже или равен степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений из-за агентов, вводимых более 30 дней. ранее.

14. Проходил предшествующую химиотерапию, иммунотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию, иммунодепрессанты (кроме кортикостероидов) или лучевую терапию в течение 30 дней до начала исследования в 1-й день или не выздоровел (т. е. ниже или на уровне 1 степени или на исходном уровне ) от нежелательных явлений из-за ранее введенного агента.

    Примечание. Субъекты с невропатией менее или равной 2 степени являются исключением из этого критерия и могут претендовать на участие в исследовании, если ECOG 0-1.

    Примечание. Для препаратов с длительным периодом полувыведения (например, 30 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что дольше) может потребоваться более длительное вымывание.

15. Лечение любым из следующих препаратов:

    • Нитромочевина или митомицин С в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата
    • Мощные ингибиторы или индукторы CYP3A4 в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (3 недели для зверобоя) или чувствительные субстраты CYP3A4, CYP2C9 и/или CYP2D6 с узким терапевтическим окном в течение 1 недели до начала исследуемого лечения
    • Препараты, которые, как известно, удлиняют интервал QT в течение 5 периодов полувыведения после первой дозы исследуемого препарата.
    • Любое сопутствующее лекарство, которое может повлиять на безопасность и эффективность абиратерона на основе информации о назначении абиратерона и местных клинических руководств.
16. Гиперчувствительность к активным или неактивным вспомогательным веществам капивасертиба, абиратерона или препаратам с аналогичной химической структурой или классом в анамнезе.
17. Любые ограничения или противопоказания, основанные на местных предписаниях, которые запрещают использование абиратерона и лейпролида.
18. Не может пройти биопсию, связанную с исследованием, поскольку это необходимо для достижения целей трансляционного исследования.
19. Решение исследователя о том, что участник не должен участвовать в исследовании, если маловероятно, что участник будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.