Eine einarmige Phase-II-Studie zur neoadjuvanten intensivierten Androgendeprivation (Leuprolid und Abirateronacetat) in Kombination mit AKT-Hemmung (Capivasertib) bei lokalisiertem Hochrisiko-Prostatakrebs mit PTEN-Verlust (SNARE)

Einschlusskriterien:

1. Einverständniserklärung: Bereitstellung einer unterschriebenen Einverständniserklärung, die die Einhaltung der Anforderungen und Einschränkungen umfasst, die im Einverständniserklärungsformular (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführt sind.
2. Alter größer oder gleich 18 Jahre. Mitglieder aller Rassen und ethnischen Gruppen werden eingeschlossen sein.
3. Die Teilnehmer müssen ein histologisch bestätigtes nicht-metastasiertes Adenokarzinom der Prostata haben

4. (a) Eines der folgenden drei Hochrisikomerkmale:

   • Gleason-Summe >7 (ISUP-Klassengruppe >3)
   • Klinisches Stadium T3 (resezierbar), gemäß AJCC Cancer Staging Manual, 8. Ausgabe.
   • PSA > 20 ng/ml oProbanden, die Hochrisikokriterien ausschließlich durch PSA erfüllen (d. h. Stadium
   • Gleason-Score 4+3=7 (ISUP-Klassengruppe 3) UND
   • Geschätzte progressionsfreie Wahrscheinlichkeit nach radikaler Prostatektomie, die kleiner oder gleich 50 % nach 5 Jahren gemäß MSK-Nomogramm ist
5. Kein definitiver Hinweis auf Metastasen beim Nuklearknochenscan (bei allen Probanden erforderlich)
6. Kein Nachweis von Lymphknoten mit einem Durchmesser > 2 cm im Becken-CT-Scan (Scan nur bei Patienten mit einem PSA > 20 ng/ml erforderlich)

7. Prostatektomie mit erweiterter Lymphknotendissektion als Primärtherapie geplant.

   • Der Proband hatte ein Gespräch mit einem Kliniker über andere Optionen wie Strahlentherapie und entschied sich für eine chirurgische Behandlung.
   • Dem Probanden wurde eine Konsultation mit Radioonkologie angeboten und eine Konsultation oder Strahlenbehandlung abgelehnt oder festgestellt, dass dies nicht im besten medizinischen Interesse war
8. Seien Sie bereit, Gewebe aus einem diagnostischen Biopsiekern oder einer Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion bereitzustellen, die bis zu 6 Monate/180 Tage vor Beginn der Behandlung an Tag 1 gewonnen wurde. Probanden, für die keine Proben bereitgestellt werden können (z. B. unzugänglich oder Sicherheitsbedenken des Probanden) darf ein älteres archiviertes Exemplar nur nach Zustimmung des Sponsor-Untersuchers einreichen.
9. Tumorgewebe muss für die Biomarkeranalyse bereitgestellt werden. Die PTEN-IHC-Färbung muss kleiner oder gleich 10 % sein, wie vom Zentrallabor bestimmt. Wenn für die Analyse nicht genügend Tumorgewebeanteile zur Verfügung gestellt werden, ist die Akquisition von zusätzlichem archiviertem Tumorgewebe (Block und/oder Objektträger) für die Biomarkeranalyse erforderlich.
10. Einen Leistungsstatus von 0 oder 1 auf der ECOG-Leistungsskala ohne Verschlechterung in den letzten 2 Wochen vor dem Ausgangswert oder dem Tag der ersten Dosierung haben.
11. Lebenserwartung von mehr als 10 Jahren laut behandelndem Arzt.
12. Mindestkörpergewicht von 45 kg mit einem Mindest-Body-Mass-Index (BMI) von 18,5
13. Nicht sterile Männer, die nicht vollständig sexuell abstinent sind (d. h. während des gesamten mit Studieninterventionen verbundenen Risikozeitraums auf heterosexuellen Verkehr verzichten) und beabsichtigen, mit einer gebärfähigen potenziellen Partnerin sexuell aktiv zu sein, müssen bei Eintritt in die Studie ein Kondom verwenden und bis 16 Wochen nach der letzten Capivasertib-Dosis. Bei weiblichen Partnern von Männern, die Capivasertib einnehmen und im gebärfähigen Alter sind, sollte eine Empfängnisverhütung in Erwägung gezogen werden
14. In der Lage und bereit, orale Medikamente zu schlucken und zu behalten
15. Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie durch Laborparameter definiert, einschließlich ANC, Blutplättchen, Hämoglobin, Transaminasen, Albumin, Hämoglobin A1C, CrCl oder eGFR, PTT und INR (sofern nicht antikoaguliert, dann ist der therapeutische Bereich akzeptabel). Alle Screening-Labore sollten innerhalb von 30 Tagen nach Behandlungsbeginn durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

1. Jegliche Anzeichen von Krankheiten (wie schwere oder unkontrollierte systemische Erkrankungen, einschließlich unkontrollierter Bluthochdruck, Nierentransplantation und aktiver Blutungskrankheiten, unkontrollierte Lungen-, Nieren- oder Leberfunktionsstörungen, unkontrollierte Infektionen, Herzerkrankungen), die nach Einschätzung des Prüfarztes im Ermessen des Prüfarztes liegen Meinung, es für den Teilnehmer unerwünscht macht, an der Studie teilzunehmen, oder die die Einhaltung des Protokolls gefährden würde.
2. Alle anderen Krankheiten, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die nach Meinung des Prüfarztes den begründeten Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand erwecken, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen und den Patienten einem hohen Risiko aussetzen aufgrund von Behandlungskomplikationen oder behindert die Einholung einer informierten Einwilligung.

3. Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver Hepatitis-C-Antikörper, Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen oder Hepatitis-B-Virus-Core-Antikörper beim Screening. Bekanntermaßen humanes Immundefizienzvirus (HIV) mit einer CD4+-T-Zellzahl < 350 Zellen/uL oder eine Vorgeschichte einer erworbenen Immundefizienz (AIDS)-definierenden opportunistischen Infektion innerhalb der letzten 12 Monate. Bekannte aktive Tuberkulose-Infektion (klinische Untersuchung, die Anamnese, körperliche Untersuchung und radiologische Befunde oder Tuberkulose-Tests in Übereinstimmung mit der örtlichen Praxis umfassen kann).

   Bekannte Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 6 Monaten nach dem Screening.

4. Vorherige Prostatakrebsbehandlung einschließlich:

   • Anti-Androgen-Therapie einschließlich Orchiektomie, LHRH-Therapie, Abirateron, Ketoconazol, Östrogentherapie (kurzfristige ADT erlaubt, weniger als oder gleich 2 Monate)
   • Bestrahlung (externer Strahl oder Brachytherapie)
   • Zytotoxische Chemotherapie
   • Fokale oder ablative Therapie
   • Jede experimentelle Therapie zur Behandlung von Prostatakrebs.
5. Anamnese einer anderen primären Malignität, mit Ausnahme von Malignität, die mit kurativer Absicht behandelt wurde, ohne bekannte aktive Krankheit von mehr als oder gleich 5 Jahren vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten. Ausnahmen bilden Basalzellkarzinome der Haut und Plattenepithelkarzinome der Haut, die potenziell kurativ therapiert wurden

6. Eines der folgenden kardialen Kriterien:

   • Mittleres korrigiertes QT-Intervall in Ruhe (QTc) > 470 ms, ermittelt aus 3 aufeinanderfolgenden EKGs
   • Alle klinisch bedeutsamen Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKGs (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades)
   • In der Anamnese signifikante Arrhythmie (z. B. multifokale ventrikuläre Extrasystolen, Bigeminie, Trigeminus, ventrikuläre Tachykardie), die symptomatisch ist oder behandelt werden muss (CTCAE-Grad 3), symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmern mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder schrittmacherkontrollierten Arrhythmien kann die Teilnahme an der Studie gestattet werden
   • Alle Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, Potenzial für Torsades de Pointes, angeborenes langes QT-Syndrom, Familienanamnese mit langem QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren oder irgendwelche Begleitmedikation, von der bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängert
   • Klinisch signifikante Herzerkrankung, nachgewiesen durch Myokardinfarkt oder arterielle thrombotische Ereignisse in den letzten 6 Monaten, schwere oder instabile Angina oder NYHA oder Herzinsuffizienz der Klassen II bis IV oder Messung der kardialen Ejektionsfraktion von < 50 %
   • Erfahrung mit einem der folgenden Verfahren oder Zustände in den vorangegangenen 6 Monaten: Koronararterien-Bypass-Transplantation, Angioplastie, Gefäßstent, Myokardinfarkt, Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz NYHA-Grad kleiner oder gleich 2
   • Unkontrollierte Hypotonie – systolischer Blutdruck (SBP)
   • Unkontrollierte Hypertonie (SBP größer oder gleich 160 mmHg oder DBP größer als oder gleich 95 mmHg).
   • Herzauswurffraktion außerhalb des institutionellen Bereichs des Normalbereichs oder

7. Klinisch signifikante Anomalien des Glukosestoffwechsels, wie durch eine der folgenden Definitionen definiert:

   • Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 oder Diabetes mellitus Typ 2, die eine Insulinbehandlung benötigen
   • HbA1c größer oder gleich 8,0 % (63,9 mmol/mol)
8. Refraktäre Übelkeit und Erbrechen, chronische Magen-Darm-Erkrankungen, Unfähigkeit, das formulierte Produkt zu schlucken, oder vorherige signifikante Darmresektion, die eine angemessene Absorption, Verteilung, Metabolisierung oder Ausscheidung von Capivasertib und Abirateron ausschließen würde.
9. Hat bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
10. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder solide Organtransplantation
11. Erhielt eine größere Operation innerhalb von 6 Wochen vor dem Screening oder eine signifikante traumatische Verletzung innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studienintervention oder eine voraussichtliche Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studie mit Ausnahme der Prostatektomie; Sie müssen sich vor Beginn der Therapie ausreichend von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben.
12. Ist derzeit an einer Studie beteiligt und erhält eine Studientherapie oder hat innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) nach der ersten Dosis der Studienbehandlung an einer Studie mit einem Prüfpräparat oder Studienmedikamenten teilgenommen
13. Hatte einen vorherigen monoklonalen Anti-Krebs-Antikörper (mAb) innerhalb von 30 Tagen vor Studientag 1 oder wer hat sich nicht von Nebenwirkungen erholt (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen aufgrund von Wirkstoffen, die länger als 30 Tage verabreicht wurden vorhin.

14. Hatte innerhalb von 30 Tagen vor Studientag 1 eine vorherige Chemotherapie, Immuntherapie, zielgerichtete niedermolekulare Therapie, immunsuppressive Medikation (außer Kortikosteroiden) oder Strahlentherapie oder hat sich nicht erholt (d. h. weniger als oder gleich Grad 1 oder zu Studienbeginn). ) vor unerwünschten Ereignissen aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels.

    Hinweis: Probanden mit einer Neuropathie von weniger als oder gleich Grad 2 sind eine Ausnahme von diesem Kriterium und können sich für die Studie qualifizieren, wenn sie einen ECOG-Wert von 0-1 aufweisen.

    Hinweis: Bei Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit (z. B. 30 Tage oder 5 Halbwertszeiten, je nachdem, was länger ist) kann eine längere Auswaschzeit erforderlich sein.

15. Behandlung mit einem der folgenden:

    • Nitrosoharnstoff oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Potente Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (3 Wochen für Johanniskraut) oder empfindliche Substrate von CYP3A4, CYP2C9 und/oder CYP2D6 mit einem engen therapeutischen Fenster innerhalb von 1 Woche vor Beginn der Studienbehandlung
    • Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall innerhalb von 5 Halbwertszeiten nach der ersten Dosis der Studienbehandlung verlängern
    • Jegliche begleitende Medikation, die die Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateron beeinträchtigen könnte, basierend auf den Verschreibungsinformationen von Abirateron und den lokalen klinischen Richtlinien
16. Vorgeschichte von Überempfindlichkeit gegen aktive oder inaktive Hilfsstoffe von Capivasertib, Abirateron oder Arzneimitteln mit einer ähnlichen chemischen Struktur oder Klasse.
17. Jegliche Einschränkungen oder Kontraindikationen basierend auf den örtlichen Verschreibungsinformationen, die die Verwendung von Abirateron und Leuprolid verbieten würden.
18. Kann sich keiner forschungsbezogenen Biopsie unterziehen, da dies erforderlich ist, um die translationalen Studienziele zu erreichen.
19. Beurteilung des Prüfarztes, dass der Teilnehmer nicht an der Studie teilnehmen sollte, wenn es unwahrscheinlich ist, dass der Teilnehmer die Studienverfahren, Einschränkungen und Anforderungen einhält.