Jednoramenná studie fáze II neoadjuvantní zesílené androgenní deprivace (leuprolid a abirateron acetát) v kombinaci s inhibicí AKT (Capivasertib) u vysoce rizikového lokalizovaného karcinomu prostaty se ztrátou PTEN (SNARE)

Kritéria pro zařazení:

1. Informovaný souhlas: poskytnutí podepsaného informovaného souhlasu, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Věk vyšší nebo rovný 18 letům. Budou zahrnuti příslušníci všech ras a etnických skupin.
3. Účastníci musí mít histologicky potvrzený nemetastazující adenokarcinom prostaty

4. a) Kterákoli z následujících tří vysoce rizikových vlastností:

   • Součet Gleason >7 (ISUP Grade Group >3)
   • Klinické stadium T3 (resekovatelné), podle AJCC Cancer Staging Manual, 8. vydání.
   • PSA > 20 ng/ml o Subjekty, které splňují kritéria vysokého rizika pouze podle PSA (tj.
   • Gleasonovo skóre 4+3=7 (ISUP třída skupina 3) A
   • Odhadovaná pravděpodobnost bez progrese po radikální prostatektomii, která je menší nebo rovna 50 % po 5 letech podle nomogramu MSK
5. Žádný definitivní důkaz metastáz na skenu nukleární kosti (vyžadováno u všech subjektů)
6. Žádné známky lymfatických uzlin o průměru > 2 cm na CT vyšetření pánve (skenování je vyžadováno pouze u pacientů s PSA > 20 ng/ml)

7. Jako primární terapie je plánována prostatektomie s rozšířenou disekcí lymfatických uzlin.

   • Subjekt diskutoval s klinickým lékařem o dalších možnostech, jako je radioterapie, a rozhodl se podstoupit chirurgickou léčbu.
   • Subjektu byla nabídnuta konzultace s radiační onkologií a odmítla konzultaci nebo radiační léčbu nebo bylo rozhodnuto, že to není v nejlepším lékařském zájmu
8. Buďte ochotni poskytnout tkáň z diagnostického bioptického jádra nebo excizní biopsie nádorové léze získané až 6 měsíců/180 dní před zahájením léčby v den 1. Subjekty, kterým nelze poskytnout vzorky (např. nedostupné nebo obavy o bezpečnost subjektu) může předložit starší archivovaný exemplář pouze po dohodě se sponzorem-řešitelem.
9. Nádorová tkáň musí být poskytnuta pro analýzu biomarkerů. Zbarvení PTEN IHC musí být menší nebo rovné 10 %, jak stanoví centrální laboratoř. Pokud je pro analýzu poskytnut nedostatečný obsah nádorové tkáně, je nutné získat další archivovanou nádorovou tkáň (blok a/nebo sklíčka) pro analýzu biomarkerů.
10. Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na stupnici výkonnosti ECOG bez zhoršení za předchozí 2 týdny před výchozí hodnotou nebo dnem první dávky.
11. Očekávaná délka života podle ošetřujícího lékaře delší než 10 let.
12. Minimální tělesná hmotnost 45 kg s minimálním indexem tělesné hmotnosti (BMI) 18,5
13. Nesterilní muži, kteří nejsou zcela sexuálně abstinenti (tj. zdržují se heterosexuálního styku po celou dobu rizika spojeného se studijními intervencemi) a hodlají být sexuálně aktivní s partnerkou v plodném věku, musí při vstupu do studie používat kondom a do 16 týdnů po poslední dávce kapivasertibu. U partnerek žen užívajících kapivasertib, kteří jsou ve fertilním věku, je třeba zvážit antikoncepci
14. Schopný a ochotný polykat a uchovávat perorální léky
15. Prokázat adekvátní orgánovou funkci definovanou laboratorními parametry včetně ANC, krevních destiček, hemoglobinu, transamináz, albuminu, hemoglobinu A1C, CrCl nebo eGFR, PTT a INR (pokud nejsou antikoagulační, pak je terapeutické rozmezí přijatelné). Všechny screeningové laboratoře by měly být provedeny do 30 dnů od zahájení léčby

Kritéria vyloučení:

1. Jak posoudil zkoušející, jakýkoli důkaz onemocnění (jako jsou těžká nebo nekontrolovaná systémová onemocnění, včetně nekontrolované hypertenze, onemocnění ledvin po transplantaci a aktivního krvácení, nekontrolovaná plicní, ledvinová nebo jaterní dysfunkce, nekontrolovaná infekce, srdeční onemocnění), které podle zkoušejícího názoru, činí účast účastníka ve studii nežádoucí nebo by ohrozilo dodržování protokolu.
2. Jakékoli jiné onemocnění, nález fyzikálního vyšetření nebo nález z klinické laboratoře, který podle názoru zkoušejícího dává důvodné podezření na onemocnění nebo stav, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků a vystavit pacienta vysokému riziku od komplikací léčby nebo narušuje získání informovaného souhlasu.

3. Při screeningu je známo, že má aktivní infekci hepatitidy, pozitivní protilátky proti hepatitidě C, povrchový antigen viru hepatitidy B nebo jádrové protilátky viru hepatitidy B. Je známo, že máte virus lidské imunodeficience (HIV) s počtem CD4+ T-buněk < 350 buněk/ul nebo oportunní infekci definující syndrom získané imunodeficience (AIDS) v anamnéze během posledních 12 měsíců. Je známo, že má aktivní tuberkulózní infekci (klinické vyšetření, které může zahrnovat klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy nebo testování na tuberkulózu v souladu s místní praxí).

   Známá anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu do 6 měsíců od screeningu.

4. Předchozí léčba rakoviny prostaty včetně:

   • Antiandrogenní terapie včetně orchiektomie, terapie LHRH, abirateronu, ketokonazolu, estrogenové terapie (povolena krátkodobá ADT, kratší nebo rovna 2 měsícům)
   • Radiace (externí paprsek nebo brachyterapie)
   • Cytotoxická chemoterapie
   • Fokální nebo ablativní terapie
   • Jakákoli experimentální terapie pro léčbu rakoviny prostaty.
5. Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou malignity léčené s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění větším nebo rovném 5 let před první dávkou studijní intervence a s nízkým potenciálním rizikem recidivy. Výjimky zahrnují bazocelulární karcinom kůže a spinocelulární karcinom kůže, které prošly potenciálně kurativní terapií

6. Kterékoli z následujících srdečních kritérií:

   • Průměrný klidový korigovaný QT interval (QTc) > 470 msec získaný ze 3 po sobě jdoucích EKG
   • Jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka, srdeční blok třetího stupně)
   • Lékařská anamnéza významná pro arytmii (např. multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která je symptomatická nebo vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatickou nebo nekontrolovanou fibrilaci síní navzdory léčbě nebo asymptomatickou trvalou komorovou tachykardii. Účastníkům s fibrilací síní kontrolovanou léky nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory může být povolen vstup do studie
   • Jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, potenciál pro torsades de pointes, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let nebo jakékoli jiné souběžná léčba, o které je známo, že prodlužuje QT interval
   • Klinicky významné srdeční onemocnění prokázané infarktem myokardu nebo arteriálními trombotickými příhodami za posledních 6 měsíců, těžkou nebo nestabilní anginou pectoris nebo srdečním selháním NYHA nebo třídy II až IV nebo měřením srdeční ejekční frakce < 50 %
   • Zkušenosti s některým z následujících postupů nebo stavů v předchozích 6 měsících: bypass koronární artérie, angioplastika, cévní stent, infarkt myokardu, angina pectoris, městnavé srdeční selhání NYHA stupeň menší nebo roven 2
   • Nekontrolovaná hypotenze – systolický krevní tlak (SBP)
   • Nekontrolovaná hypertenze (SBP vyšší nebo rovný 160 mmHg nebo DBP vyšší nebo rovný 95 mmHg).
   • Srdeční ejekční frakce mimo ústavní rozmezí normálních popř

7. Klinicky významné abnormality metabolismu glukózy definované kterýmkoli z následujících:

   • Pacienti s diabetes mellitus typu 1 nebo diabetes mellitus typu 2 vyžadující léčbu inzulínem
   • HbA1c vyšší nebo roven 8,0 % (63,9 mmol/mol)
8. Refrakterní nauzea a zvracení, chronické gastrointestinální onemocnění, neschopnost spolknout formulovaný přípravek nebo předchozí významná resekce střeva, která by znemožnila adekvátní absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování kapivasertibu a abirateronu.
9. Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
10. Předchozí alogenní transplantace kostní dřeně nebo transplantace pevných orgánů
11. podstoupil velký chirurgický zákrok během 6 týdnů před screeningem nebo významné traumatické poranění během 4 týdnů od první dávky studijního zásahu nebo předpokládanou potřebu velkého chirurgického zákroku během studie s výjimkou prostatektomie; musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
12. se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie zkoumané látky nebo studovaných léků během 30 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) první dávky studijní léčby
13. Měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 30 dnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. méně než nebo rovný 1. stupni nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podávanými déle než 30 dnů dříve.

14. měl předchozí chemoterapii, imunoterapii, cílenou terapii malými molekulami, imunosupresivní léky (jiné než kortikosteroidy) nebo radiační terapii během 30 dnů před 1. dnem studie nebo se neuzdravil (tj. nižší nebo rovný 1. stupni nebo na začátku studie ) z nežádoucích účinků způsobených dříve podanou látkou.

    Poznámka: Subjekty s neuropatií stupně 2 nebo nižším jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie, pokud ECOG 0-1.

    Poznámka: U léků s dlouhým poločasem rozpadu může být vyžadováno delší vymývání (např. 30 dní nebo 5 poločasů, podle toho, co je delší)

15. Léčba kterýmkoli z následujících:

    • Nitrosomočovina nebo mitomycin C do 6 týdnů od první dávky studijní léčby
    • Silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 během 2 týdnů před zahájením studijní léčby (3 týdny u třezalky tečkované) nebo citlivé substráty CYP3A4, CYP2C9 a/nebo CYP2D6 s úzkým terapeutickým oknem během 1 týdne před zahájením studijní léčby
    • Léky, o kterých je známo, že prodlužují QT interval do 5 poločasů první dávky hodnocené léčby
    • Jakékoli souběžně podávané léky, které mohou interferovat s bezpečností a účinností abirateronu na základě informací o předepisování abirateronu a místních klinických doporučení
16. Anamnéza přecitlivělosti na aktivní nebo neaktivní pomocné látky kapivasertibu, abirateronu nebo léků s podobnou chemickou strukturou nebo třídou.
17. Jakékoli omezení nebo kontraindikace na základě místních informací o předepisování, které by zakazovaly použití abirateronu a leuprolidu.
18. Není schopen podstoupit biopsii související s výzkumem, protože je to nezbytné k dokončení cílů translační studie.
19. Úsudek zkoušejícího, že účastník by se neměl účastnit studie, pokud je nepravděpodobné, že by dodržel studijní postupy, omezení a požadavky.