Een eenarmige fase II-studie van neoadjuvante geïntensiveerde androgeendeprivatie (leuprolide en abirateronacetaat) in combinatie met AKT-remming (capivasertib) voor risicovolle gelokaliseerde prostaatkanker met PTEN-verlies (SNARE)

Inclusiecriteria:

1. Geïnformeerde toestemming: verstrekking van ondertekende geïnformeerde toestemming, inclusief naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Leeftijd groter dan of gelijk aan 18 jaar. Leden van alle rassen en etnische groepen zullen worden opgenomen.
3. Deelnemers moeten histologisch bevestigd niet-gemetastaseerd adenocarcinoom van de prostaat hebben

4. (a) Een van de volgende drie kenmerken met een hoog risico:

   • Gleasonsom >7 (ISUP Grade Group >3)
   • Klinisch stadium T3 (resectabel), volgens AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed.
   • PSA > 20 ng/ml o Proefpersonen die uitsluitend op grond van PSA (d.w.z. stadium
   • Gleason-score 4+3=7 (ISUP Grade Group 3) EN
   • Geschatte progressievrije waarschijnlijkheid na radicale prostatectomie die kleiner is dan of gelijk is aan 50% na 5 jaar door MSK nomogram
5. Geen definitief bewijs van metastase op nucleaire botscan (vereist voor alle proefpersonen)
6. Geen bewijs van lymfeklieren > 2 cm in diameter op bekken CT-scan (scan alleen nodig bij patiënten met een PSA > 20 ng/ml)

7. Prostatectomie met uitgebreide lymfeklierdissectie gepland als primaire therapie.

   • De proefpersoon had een gesprek met een clinicus over andere opties, zoals radiotherapie, en koos ervoor om een ​​chirurgische behandeling te ondergaan.
   • De proefpersoon heeft consultatie met radiotherapie-oncologie aangeboden gekregen en heeft consultatie of radiotherapie geweigerd, of vastgesteld dat dit niet in het beste medische belang was
8. Bereid zijn om weefsel te verstrekken van een diagnostische biopsiekern of excisiebiopsie van een tumorlaesie die is verkregen tot 6 maanden/180 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling op dag 1. Proefpersonen van wie geen monsters kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk of bezorgdheid over de veiligheid van de proefpersoon) mag een ouder gearchiveerd exemplaar alleen indienen na toestemming van de sponsor-onderzoeker.
9. Tumorweefsel moet worden verstrekt voor biomarkeranalyse. PTEN IHC-kleuring moet kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 10% zoals bepaald door het centrale laboratorium. Als er onvoldoende inhoud van het tumorweefsel wordt geleverd voor analyse, is het verkrijgen van aanvullend gearchiveerd tumorweefsel (blok en/of objectglaasjes) voor de biomarkeranalyse vereist.
10. Een prestatiestatus hebben van 0 of 1 op de ECOG-prestatieschaal zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan de basislijn of de dag van de eerste dosering.
11. Levensverwachting van meer dan 10 jaar volgens de behandelend arts.
12. Minimaal lichaamsgewicht van 45 kg met een minimale Body Mass Index (BMI) van 18,5
13. Niet-steriele mannen die niet volledig seksueel onthouding zijn (d.w.z. afzien van heteroseksuele omgang gedurende de gehele risicoperiode die gepaard gaat met onderzoeksinterventies) en van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouw die zwanger kan worden, moeten een condoom gebruiken bij het betreden van het onderzoek en tot 16 weken na de laatste dosis capivasertib. Anticonceptie moet worden overwogen bij vrouwelijke partners van mannen die capivasertib gebruiken en in de vruchtbare leeftijd zijn
14. In staat en bereid om orale medicatie door te slikken en vast te houden
15. Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd door laboratoriumparameters waaronder ANC, bloedplaatjes, hemoglobine, transaminasen, albumine, hemoglobine A1C, CrCl of eGFR, PTT en INR (tenzij anticoagulantia, dan is het therapeutische bereik acceptabel). Alle screeningslaboratoria moeten binnen 30 dagen na aanvang van de behandeling worden uitgevoerd

Uitsluitingscriteria:

1. Naar het oordeel van de onderzoeker, elk bewijs van ziekten (zoals ernstige of ongecontroleerde systemische ziekten, inclusief ongecontroleerde hypertensie, niertransplantatie en actieve bloedingsziekten, ongecontroleerde long-, nier- of leverdisfunctie, ongecontroleerde infectie, hartaandoening) die, naar het oordeel van de onderzoeker, mening, het voor de deelnemer onwenselijk maakt om aan het onderzoek deel te nemen of de naleving van het protocol in gevaar brengt.
2. Elke andere ziekte, lichamelijke onderzoeksbevinding of klinische laboratoriumbevinding die naar de mening van de onderzoeker een redelijk vermoeden geeft van een ziekte of aandoening die een contra-indicatie vormt voor het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel, kan de interpretatie van de resultaten beïnvloeden, waardoor de patiënt een hoog risico loopt van behandelingscomplicaties of belemmert het verkrijgen van geïnformeerde toestemming.

3. Bekend met actieve hepatitis-infectie, positief hepatitis C-antilichaam, hepatitis B-virus-oppervlakteantigeen of hepatitis B-viruskernantilichaam, bij screening. Bekend met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) met een CD4+ T-celtelling < 350 cellen/uL of een voorgeschiedenis van een opportunistische infectie die het verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS) definieert in de afgelopen 12 maanden. Bekend met een actieve tuberculose-infectie (klinische evaluatie die kan bestaan ​​uit klinische voorgeschiedenis, lichamelijk onderzoek en radiografische bevindingen, of testen op tuberculose in overeenstemming met de lokale praktijk).

   Bekende geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 6 maanden na screening.

4. Eerdere behandeling van prostaatkanker, waaronder:

   • Antiandrogeentherapie waaronder orchidectomie, LHRH-therapie, abirateron, ketoconazol, oestrogeentherapie (Kortdurende ADT toegestaan, minder dan of gelijk aan 2 maanden)
   • Straling (uitwendige bundel of brachytherapie)
   • Cytotoxische chemotherapie
   • Focale of ablatieve therapie
   • Elke experimentele therapie voor de behandeling van prostaatkanker.
5. Voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve maligniteiten die curatief zijn behandeld zonder bekende actieve ziekte langer dan of gelijk aan 5 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op recidief. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan

6. Een van de volgende cardiale criteria:

   • Gemiddeld gecorrigeerd QT-interval in rust (QTc) > 470 msec verkregen uit 3 opeenvolgende ECG's
   • Alle klinisch belangrijke afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van rust-ECG (bijv. volledig linkerbundeltakblok, derdegraads hartblok)
   • Medische voorgeschiedenis significant voor aritmie (bijv. multifocale premature ventriculaire contracties, bigeminie, trigeminie, ventriculaire tachycardie), die symptomatisch is of behandeling vereist (CTCAE Graad 3), symptomatische of ongecontroleerde atriale fibrillatie ondanks behandeling, of asymptomatische aanhoudende ventriculaire tachycardie. Deelnemers met atriumfibrilleren gecontroleerd door medicatie of aritmieën gecontroleerd door pacemakers kunnen worden toegelaten tot het onderzoek
   • Alle factoren die het risico op QTc-verlenging of het risico op aritmische voorvallen verhogen, zoals hartfalen, hypokaliëmie, kans op torsades de pointes, congenitaal lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang QT-syndroom of onverklaarbaar plotseling overlijden onder de 40 jaar, of enige andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt
   • Klinisch significante hartaandoening zoals blijkt uit een myocardinfarct, of arteriële trombotische voorvallen in de afgelopen 6 maanden, ernstige of onstabiele angina, of NYHA of klasse II tot IV hartfalen of meting van de cardiale ejectiefractie van < 50%
   • Ervaring met een van de volgende procedures of aandoeningen in de voorgaande 6 maanden: coronaire bypasstransplantaat, angioplastiek, vasculaire stent, myocardinfarct, angina pectoris, congestief hartfalen NYHA-graad lager dan of gelijk aan 2
   • Ongecontroleerde hypotensie - systolische bloeddruk (SBP)
   • Ongecontroleerde hypertensie (SBP groter dan of gelijk aan 160 mmHg of DBP groter dan of gelijk aan 95 mmHg).
   • Cardiale ejectiefractie buiten institutioneel bereik van normaal of

7. Klinisch significante afwijkingen van het glucosemetabolisme zoals gedefinieerd door een van de volgende:

   • Patiënten met diabetes mellitus type 1 of diabetes mellitus type 2 die insulinebehandeling nodig hebben
   • HbA1c hoger dan of gelijk aan 8,0% (63,9 mmol/mol)
8. Weerbarstige misselijkheid en braken, chronische gastro-intestinale aandoeningen, onvermogen om het geformuleerde product door te slikken, of eerdere significante darmresectie die adequate absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van capivasertib en abirateron zou verhinderen.
9. Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
10. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie
11. Een grote operatie ondergaan binnen 6 weken voorafgaand aan de screening, of significant traumatisch letsel binnen 4 weken na de eerste dosis studie-interventie of een verwachte noodzaak voor een grote operatie tijdens de studie behalve prostatectomie; ze moeten voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen.
12. Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie, of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel of studiegeneesmiddelen binnen 30 dagen of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) van de eerste dosis van de studiebehandeling
13. Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 30 dagen voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 30 dagen zijn toegediend eerder.

14. Eerder chemotherapie, immunotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen, immunosuppressieve medicatie (anders dan corticosteroïden) of bestraling heeft gehad binnen 30 dagen voorafgaand aan studiedag 1, of die niet is hersteld (d.w.z. minder dan of gelijk aan graad 1 of bij baseline ) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel.

    Opmerking: proefpersonen met minder dan of gelijk aan graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek als ECOG 0-1.

    Opmerking: een langere wash-out kan nodig zijn voor geneesmiddelen met een lange halfwaardetijd (bijv. 30 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is)

15. Behandeling met een van de volgende:

    • Nitrosoureum of mitomycine C binnen 6 weken na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Krachtige remmers of inductoren van CYP3A4 binnen 2 weken voor aanvang van de onderzoeksbehandeling (3 weken voor sint-janskruid), of gevoelige substraten van CYP3A4, CYP2C9 en/of CYP2D6 met een smal therapeutisch venster binnen 1 week voor aanvang van de onderzoeksbehandeling
    • Geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze het QT-interval verlengen binnen 5 halfwaardetijden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling
    • Alle gelijktijdige medicatie die de veiligheid en werkzaamheid van abirateron kan verstoren op basis van de voorschrijfinformatie van abirateron en lokale klinische richtlijnen
16. Geschiedenis van overgevoeligheid voor actieve of inactieve hulpstoffen van capivasertib, abirateron of geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse.
17. Elke beperking of contra-indicatie op basis van de lokale voorschrijfinformatie die het gebruik van abirateron en leuprolide zou verbieden.
18. Kan geen onderzoeksgerelateerde biopsie ondergaan omdat dit nodig is om de doelstellingen van translationeel onderzoek te voltooien.
19. Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.