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Combinaison du vaccin CAR-DC et de l'anticorps PD-1 dans les tumeurs malignes

24 août 2023 mis à jour par: Han weidong, Chinese PLA General Hospital

Un essai clinique pilote d'un vaccin autologue à cellules dendritiques à récepteur d'antigène chimérique ciblant l'EphA-2 chargé avec le peptide mutant TP53 plus l'anticorps PD-1 pour les tumeurs solides locales avancées/métastatiques ou les lymphomes récidivants/réfractaires.

Il s'agit d'un essai clinique pilote pour des sujets atteints de tumeurs solides locales avancées/métastatiques ou de lymphomes récidivants/réfractaires (R/R) afin de déterminer l'innocuité, l'efficacité et la réponse immunitaire du vaccin autologue CAR-DC ciblant EphA2 chargé avec le peptide mutant TP53 (TP53 -EphA-2-CAR-DC) en combinaison avec l'anticorps PD-1. Il vise à : évaluer la sécurité et les effets antitumoraux du vaccin TP53-EphA-2-CAR-DC ; détecter la réponse des lymphocytes T contre le peptide mutant TP53 et les néoépitopes tumoraux après le traitement avec le vaccin TP53-EphA-2-CAR-DC et l'anticorps PD-1.

Aperçu de l'étude

Statut

Recrutement

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les vaccins thérapeutiques contre le cancer, en particulier les vaccins à base de DC, sont des approches immunitaires largement poursuivies en plus des anticorps bloquant les points de contrôle immunitaires et des lymphocytes T chimériques récepteurs d'antigène. Les CD peuvent engloutir, traiter et présenter des antigènes tumoraux aux lymphocytes T, initiant ainsi une réponse immunitaire puissante et spécifique à la tumeur. Cependant, les résultats cliniques des vaccins thérapeutiques contre le cancer restent médiocres, avec des taux de réponse objective qui dépassent rarement ~15 %. La maturation et l'activation des DC sont des étapes nécessaires pour déclencher les réponses antitumorales. Cependant, il est de plus en plus clair que les cellules dendritiques infiltrant les tumeurs (TIDC) ont généralement un phénotype immature ou toléré qui joue un rôle central dans le développement du microenvironnement tumoral (TME). En conséquence, un dysfonctionnement des TIDC pourrait supprimer l'infiltration et la fonction des lymphocytes T infiltrant la tumeur et les convertir en lymphocytes T régulateurs immunosuppresseurs.

Dans nos recherches précédentes, nous avons construit de nouveaux CAR-DC (cellules dendritiques modifiées par récepteur d'antigène chimérique) contenant un domaine scFv ciblant l'antigène EphA2, la transmembrane CD8a, des domaines d'activation spécifiques aux DC en tandem. Les CAR-DC modifiés ont été activés lors du contact avec des cibles tumorales dans le TME et, par conséquent, ont augmenté la cytotoxicité des cellules T spécifiques de l'antigène dans des modèles de souris à tumeur solide humanisées par le système immunitaire. Notre conception de CAR-DC fournit une stratégie vaccinale efficace pour les tumeurs malignes. Par conséquent, nous avons conçu un vaccin CAR-DC autologue conçu avec un peptide mutant anti-EphA2 CAR et TP53 (TP53-EphA-2-CAR-DC), qui peut supprimer la croissance des tumeurs exprimant le mutant TP53 corrélé dans des modèles animaux. De plus, la combinaison d'inhibiteurs de l'ICB pourrait encore inverser le TME immunosuppresseur et activer globalement les réponses des lymphocytes T. Dans cette étude pilote, nous visons à évaluer l'innocuité, l'efficacité et la réponse immunitaire de TP53-EphA-2-CAR-DC combiné à l'anticorps PD-1 chez des patients atteints de tumeurs solides locales avancées/métastatiques ou de lymphomes R/R.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Estimé)

10

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Coordonnées de l'étude

  • Nom: Weidong Han, Ph.D
  • Numéro de téléphone: +86 010-66937231
  • E-mail: hanwdrsw@sina.com

Sauvegarde des contacts de l'étude

Lieux d'étude

  • Chine
    • Beijing
      • Beijing, Beijing, Chine, 100853
        • Recrutement
        • Biotherapeutic Department of Chinsese PLA Gereral Hospital
        • Contact:

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans à 75 ans (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Critère d'intégration:

  • 1. 18-75 ans (inclus). 2. Statut de performance ECOG ≤2 et espérance de vie estimée à plus de 3 mois.

    3. Tumeurs solides locales avancées / métastatiques ou lymphomes R / R confirmés par histopathologie ou cytologie avec documentation de la tumeur EphA2 positive (≥ 20%) et mutation TP53 (R273H ou R175H ou R248Q ou R249S) dans les 6 mois précédant le dépistage. La deuxième tumeur maligne est autorisée.

    4. Aucune réponse clinique au traitement de première ligne standard ou aucun traitement standard n'existe pour les tumeurs solides. Rechute après traitement avec ≥ 2 lignes de thérapie systémique ou maladie réfractaire pour les lymphomes. Les patients qui ont refusé le traitement standard ou qui n'ont pas accès au traitement standard peuvent être inscrits et les raisons du manque d'accès doivent être documentées. Un traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 est autorisé, quel que soit le niveau d'expression de PD-1/PD-L1, de dMMR et de TMB.

    5. Au moins une lésion mesurable au départ selon la version RECIST 1.1 ou les critères de réponse de Lugano 2014.

    6. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants : ANC ≥ 1 000 cellules/μL ; Numération plaquettaire ≥80 000/μL ; Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (l'hémocytopénie causée par l'invasion de la moelle osseuse par un lymphome n'est pas soumise à des conditions) ; AST sérique et ALT sérique, ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques) ; Bilirubine sérique totale ≤ 3,0 x LSN ); Créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min.

    7. Disposé à subir une biopsie de ganglion lymphatique ou de tissu excisé ou à grande aiguille, ou à fournir un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou des lames non colorées fraîchement coupées.

    8. Disposé à effectuer toutes les visites et évaluations prévues à l'établissement administrant la thérapie.

    9. Capable de lire, de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

  • Critère d'intégration:

    1. 18-75 ans (inclus).
    2. Statut de performance ECOG ≤2 et espérance de vie estimée à plus de 3 mois.
    3. Tumeurs solides locales avancées / métastatiques ou lymphomes R / R confirmés par histopathologie ou cytologie avec documentation de tumeur EphA2 positive (≥ 20%) et mutation TP53 (R273H ou R175H ou R248Q ou R249S) dans les 6 mois précédant le dépistage. La deuxième tumeur maligne est autorisée.
    4. Aucune réponse clinique au traitement de première ligne standard ou aucun traitement standard n'existe pour les tumeurs solides. Rechute après traitement avec ≥ 2 lignes de thérapie systémique ou maladie réfractaire pour les lymphomes. Les patients qui ont refusé le traitement standard ou qui n'ont pas accès au traitement standard peuvent être inscrits et les raisons du manque d'accès doivent être documentées. Un traitement antérieur avec des anticorps anti-PD-1/PD-L1 est autorisé, quel que soit le niveau d'expression de PD-1/PD-L1, de dMMR et de TMB.
    5. Au moins une lésion mesurable au départ selon la version RECIST 1.1 ou les critères de réponse de Lugano 2014.
    6. Fonction organique adéquate telle que définie par les critères suivants : ANC ≥ 1 000 cellules/μL ; Numération plaquettaire ≥80 000/μL ; Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (l'hémocytopénie causée par l'invasion de la moelle osseuse par un lymphome n'est pas soumise à des conditions) ; AST sérique et ALT sérique, ≤ 3,0 x LSN (≤ 5 x LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques) ; Bilirubine sérique totale ≤ 3,0 x LSN ); Créatinine sérique ≤ 2 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 45 mL/min.
    7. Disposé à subir une biopsie de ganglion lymphatique ou de tissu excisé ou à grande aiguille, ou à fournir un bloc de tissu tumoral fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE) ou des lames non colorées fraîchement coupées.
    8. Disposé à effectuer toutes les visites et évaluations prévues à l'établissement administrant la thérapie.
    9. Capable de lire, de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

  1. Avoir une mutation germinale TP53 (R273H ou R175H ou R248Q ou R249S).
  2. Atteinte active de la maladie du système nerveux central (mais autoriser les patients ayant des métastases cérébrales antérieures traitées au moins 4 semaines avant l'inscription qui sont cliniquement stables et ne nécessitant pas d'intervention), ou antécédents de toxicité du SNC liée au médicament de grade NCI CTCAE ≥ 3.
  3. Transplantations antérieures d'allogreffe d'organe ou transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques.
  4. Preuve d'une infection virale, bactérienne ou fongique systémique active non contrôlée.
  5. Résultat de test positif connu pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA).
  6. Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC).
  7. - Patients ayant des antécédents (au cours des 5 dernières années) ou un risque de maladie auto-immune qui ont des médicaments immunosuppresseurs ou des doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) dans les 28 jours précédant l'inscription. Cependant, les patients qui ont reçu une courte cure de corticostéroïdes (par exemple, une prémédication avant l'administration d'un anticorps) seront éligibles pour participer à l'étude.
  8. Traumatisme majeur ou chirurgie majeure dans les 4 semaines précédant l'inscription.
  9. Traitement antérieur impliquant le mutant TP53 (R273H ou R175H ou R248Q ou R249S) et EphA2.
  10. Les chimiothérapies systémiques et autres interviennent dans les 2 semaines précédant la vaccination.
  11. Participer ou retirer tout autre essai dans les 4 semaines.
  12. Toute condition médicale sous-jacente grave (par exemple, pulmonaire, rénale, hépatique, gastro-intestinale ou neurologique) ou psychiatrique ou tout problème qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
  13. Vaccination dans les 30 jours suivant l'inscription à l'étude.
  14. Femelles gestantes, allaitantes ou allaitantes.
  15. Les chercheurs pensent que d'autres raisons ne conviennent pas aux essais cliniques.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: TP53-EphA-2-CAR-DC plus anticorps anti-PD-1/anticorps anti-CTLA4

Dans la phase d'amorçage, un schéma de chimiothérapie de conditionnement à base d'Abraxane et de cyclophosphamide est administré trois jours avant la vaccination, et le vaccin TP53-EphA-2-CAR-DC est perfusé aux jours 0 et 7 de la semaine 1.

Dans la phase de rappel, le vaccin TP53-EphA-2-CAR-DC est perfusé à raison d'une dose toutes les 8 semaines depuis la semaine 5.

Les anticorps anti-PD-1 et anti-CTLA4 sont administrés 2 jours après la première dose du vaccin TP53-EphA-2-CAR-DC en phase de rappel (jour 3 de la semaine 5) et toutes les 3 semaines par la suite pour quatre doses, suivi d'un anticorps anti-PD-1 une fois toutes les 3 semaines, jusqu'à :

1. Une toxicité inacceptable s'est produite ou une progression de la maladie ; ou 2. Les lymphocytes T réactifs ne sont pas détectés à plusieurs reprises après la dernière dose de vaccin ; ou 3. Épuisement du vaccin.
Médicament: Abraxane
Abraxane intraveineux 125 mg/m^2/jour au jour 5.
Autres noms:
  • Produit injectable Abraxane
Médicament: Cyclophosphamide
Cyclophosphamide intraveineux 300 mg/m^2/jour au jour -4.
Autres noms:
  • Cyclophosphamide pour injection
Médicament: anticorps anti-PD-1
Anticorps anti-PD-1 intraveineux 200 mg/jour.
Autres noms:
  • Anticorps bloquant PD-1
Biologique: TP53-EphA-2-CAR-DC
5 ~ 10 × 10 ^ 6 CAR DC par dose seront administrés par injection intraveineuse.
Médicament: Anticorps monoclonal CTLA4
Anticorps anti-CTLA4 intraveineux 1 mg/kg/jour
Autres noms:
  • Ipilimumab

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Incidence des événements indésirables (EI) liés au traitement
Délai: 2 années
Détermination du profil de sécurité suite à l'initiation du traitement et cotation de ces toxicités par CTCAE v5.0. Les EI tels que le syndrome de libération de cytokines (SRC) et le syndrome de neurotoxicité associée aux cellules immunitaires (ICANS) ont été classés selon les critères de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT).
2 années
Réponse clinique
Délai: 2 années
La réponse clinique sera déterminée par les critères iRECIST. Le taux de réponse est la proportion de patients qui obtiennent une RC ou une RP.
2 années
Réponse immunitaire
Délai: Sang périphérique : départ, hebdomadaire avant la semaine 9, avant chaque vaccination après la semaine 9 jusqu'au dernier vaccin et 1 an après le dernier vaccin. Tissu tumoral : la ligne de base, la semaine 3 et le calendrier suivant seront effectués en fonction de l'état du sujet.
La réponse immunitaire sera évaluée par le phénotype et l'analyse fonctionnelle des lymphocytes T réactifs au vaccin et des lymphocytes T réactifs aux néoantigènes ainsi que d'autres cellules immunitaires dans des échantillons de sang périphérique et de tumeurs. La réponse est définie par une augmentation ≥ 3 fois par rapport à la pré-vaccination.
Sang périphérique : départ, hebdomadaire avant la semaine 9, avant chaque vaccination après la semaine 9 jusqu'au dernier vaccin et 1 an après le dernier vaccin. Tissu tumoral : la ligne de base, la semaine 3 et le calendrier suivant seront effectués en fonction de l'état du sujet.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Durée de la réponse (DOR)
Délai: 2 années
La DOR est définie comme le temps écoulé entre la réponse objective (OR) et la date de progression documentée de la tumeur chez les répondeurs.
2 années
Survie sans progression (PFS)
Délai: 2 années
La SSP est définie comme le temps écoulé entre la perfusion de TP53-EphA-2-CAR-DCs et la progression documentée de la maladie ou le décès.
2 années
Survie globale (SG)
Délai: 2 années
La SG est définie comme le temps entre la perfusion de TP53-EphA-2-CAR-DCs et la date du décès.
2 années
Délai de réponse (TTR)
Délai: 2 années
Le TTR est défini comme le temps écoulé entre la perfusion de TP53-EphA-2-CAR-DCs et la première évaluation de la RC ou de la RP par les investigateurs et sur la base des critères iRECIST.
2 années
Nombre et nombre de copies des TP53-EphA-2-CAR-DC
Délai: Des échantillons de sang périphérique sont prélevés aux jours 0, 3, 7, 10, 22, la veille de chaque vaccination jusqu'à la dernière vaccination et 1 an après le dernier vaccin. Les tissus tumoraux sont prélevés au départ, le jour avant la semaine 5 et après la combinaison.
Le nombre et le nombre de copies de TP53-EphA-2-CAR-DC ont été évalués par le nombre dans le sang périphérique et le tissu tumoral.
Des échantillons de sang périphérique sont prélevés aux jours 0, 3, 7, 10, 22, la veille de chaque vaccination jusqu'à la dernière vaccination et 1 an après le dernier vaccin. Les tissus tumoraux sont prélevés au départ, le jour avant la semaine 5 et après la combinaison.
Le niveau de cytokines dans le sérum
Délai: Des échantillons de sang périphérique sont prélevés les jours 0, 3, 7, 10, 22, les jours avant chaque vaccination jusqu'à la dernière vaccination et 1 an après le dernier vaccin. Les tissus tumoraux sont prélevés au départ, le jour avant la semaine 5 et après la combinaison.
Les cytokines comprennent principalement IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, IL-12 (p70), TNF-α
Des échantillons de sang périphérique sont prélevés les jours 0, 3, 7, 10, 22, les jours avant chaque vaccination jusqu'à la dernière vaccination et 1 an après le dernier vaccin. Les tissus tumoraux sont prélevés au départ, le jour avant la semaine 5 et après la combinaison.

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Chinese PLA General Hospital

Collaborateurs

Zhejiang University

Les enquêteurs

  • Directeur d'études: Yang Xu, Ph.D, Zhejiang University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude (Réel)

4 juillet 2023

Achèvement primaire (Estimé)

30 décembre 2025

Achèvement de l'étude (Estimé)

30 décembre 2026

Dates d'inscription aux études

Première soumission

21 novembre 2022

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

29 novembre 2022

Première publication (Réel)

30 novembre 2022

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

28 août 2023

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

24 août 2023

Dernière vérification

1 août 2023

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • CHN-PLAGH-BT-075

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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