Test de l'olaparib et du témozolomide par rapport au traitement habituel du léiomyosarcome utérin après que la chimiothérapie a cessé de fonctionner

Critère d'intégration:

• Léiomyosarcome d'origine utérine confirmé histologiquement, tel qu'établi par le site inscrivant la patiente à l'étude. L'examen central de pathologie n'aura pas lieu.
• Maladie métastatique ou localement avancée et chirurgicalement non résécable, de l'avis de l'investigateur traitant.
• Les patients doivent avoir au moins une lésion mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) version (v) 1.1 pour être éligibles à l'étude.
• Femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse négatif effectué ≤ 7 jours avant l'inscription est requis.
• Âge >= 18 ans.
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Les patients doivent avoir eu une progression antérieure ou une intolérance à au moins deux lignes antérieures de traitement systémique pour l'uLMS avancé, dont l'une était une anthracycline (monothérapie ou association d'anthracyclines). La chimiothérapie adjuvante sera considérée comme une ligne de traitement préalable. Le traitement endocrinien ne sera pas considéré comme une ligne de traitement antérieure.
• Les patients doivent avoir récupéré à la ligne de base ou =< grade 1 selon la version 5.0 du CTCAE de la toxicité liée à tout traitement antérieur, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs et/ou stables sous traitement de soutien, à l'exception de la fatigue (qui doit être =< grade 2 ), alopécie et/ou endocrinopathies liées à une immunothérapie antérieure contrôlées par un traitement hormonal substitutif.
• Les patients doivent avoir terminé tous les traitements anticancéreux antérieurs, y compris la radiothérapie, = < 28 jours avant l'inscription.
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1500/mm^3 (dans les =< 28 jours avant l'inscription)
• Numération plaquettaire >= 100 000/mm^3 (dans les =< 28 jours avant l'enregistrement).

• Créatinine =< 1,5 * limite supérieure de la normale (LSN) (dans les =< 28 jours avant l'enregistrement).

  * Si créatinine > 1,5 * LSN, alors la clairance de la créatinine (CrCl) doit être > 50 ml/min, selon la méthode Cockcroft-Gault.

• Hémoglobine >= 9 g/dL (dans les =< 28 jours avant l'enregistrement).

  * Aucune transfusion =< 14 jours avant cycle 1 jour 1 (C1D1).

• Bilirubine totale =< 1,5 x LSN (dans les =< 28 jours avant l'enregistrement).

  * Si documenté Gilbert : =< 2,0 x LSN.

• Aspartate aminotransférase/alanine aminotransférase (AST/ALT) =< 3 x LSN (dans les =< 28 jours avant l'enregistrement).
• Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.
• Les patients ayant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite C (VHC) doivent avoir été traités et guéris. Pour les patients infectés par le VHC qui sont actuellement sous traitement, ils sont éligibles s'ils ont une charge virale en VHC indétectable.
• Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable dans les 6 mois sont éligibles pour cet essai.
• Les patients atteints d'une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'a pas le potentiel d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du régime expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Les patients atteints d'une maladie du système nerveux central (SNC)/leptoméningée doivent avoir suivi un traitement définitif, ne présenter aucun signe de progression du SNC lors d'une imagerie de suivi effectuée au moins 4 semaines après la fin de la thérapie dirigée vers le SNC, et ne plus prendre de stéroïdes, afin être éligible.
• Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux.
• Afin de compléter la mesure obligatoire complétée par le patient, les participants doivent être capables de parler et/ou de lire l'anglais et l'espagnol.
• Pour tous les patients, avant la randomisation et dans le cadre de l'éligibilité, l'investigateur doit sélectionner l'agent que le patient recevrait s'il était affecté au bras de choix de l'investigateur, avant la randomisation. Le patient doit répondre à tous les critères d'éligibilité pour cet agent lors de la sélection et avant la randomisation.
• Les patients sans accès veineux central doivent être disposés à subir la mise en place d'un accès veineux central (c'est-à-dire port ou ligne de cathéter central à insertion périphérique (PICC), selon la pratique institutionnelle). s'il est affecté au bras de choix de l'investigateur et si l'investigateur a l'intention de traiter le patient avec de la trabectédine. Le site doit être en mesure de placer un accès veineux central dans les 10 jours suivant l'enregistrement/la randomisation.
• Afin de compléter la mesure obligatoire complétée par le patient, les participants doivent être capables de parler et/ou de lire l'anglais et l'espagnol
• Pour tous les patients, avant la randomisation et dans le cadre de l'éligibilité, l'investigateur doit sélectionner l'agent que le patient recevrait s'il était affecté au bras de choix de l'investigateur, avant la randomisation. Le patient doit répondre à tous les critères d'éligibilité pour cet agent lors de la sélection et avant la randomisation. Les patients sans accès veineux central doivent être disposés à subir la mise en place d'un accès veineux central (c'est-à-dire ou ligne de cathéter central à insertion périphérique [PICC], selon la pratique institutionnelle). s'il est affecté au bras de choix de l'investigateur et si l'investigateur a l'intention de traiter le patient avec de la trabectédine. Le site doit être en mesure de placer un accès veineux central dans les 10 jours suivant l'enregistrement/la randomisation

Critères d'exclusion :• Ne pas être enceinte et ne pas allaiter, car cette étude implique des agents qui ont des effets génotoxiques, mutagènes et tératogènes connus. Par conséquent, pour les femmes en âge de procréer uniquement, un test de grossesse négatif effectué = < 7 jours avant l'inscription est requis

• Les patients peuvent ne pas avoir reçu de traitement antérieur par un inhibiteur de la PARP, le témozolomide ou la dacarbazine (analogue IV du témozolomide).
• Les patients peuvent ne pas avoir eu de traitement antérieur avec au moins un des agents inclus dans le bras au choix de l'investigateur : la trabectédine ou le pazopanib. Si le patient a déjà reçu un traitement avec l'un de ces agents, il doit être affecté à l'autre agent au choix de l'investigateur. Autrement dit, les patients qui ont reçu du pazopanib doivent être affectés à la trabectédine, et les patients qui ont reçu de la trabectédine doivent être affectés au pazopanib.
• Les patients peuvent ne pas avoir subi de chirurgie majeure (liée ou non à leur diagnostic de cancer) =< 28 jours d'inscription. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Les patients ne peuvent pas avoir d'hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) > 150/90 lors de deux évaluations consécutives au cours de la période de sélection. S'il s'avère qu'un patient a une TA > 150/90 lors de deux évaluations consécutives au cours de la période de dépistage, le patient peut être mis sous traitement antihypertenseur et sera considéré comme éligible si deux mesures ultérieures sont effectuées et que la TA est = < 150/90.
• Les patients ne doivent pas présenter d'arythmie ventriculaire non contrôlée ni d'infarctus du myocarde récent (dans les 3 mois).
• En plus de ce qui précède, les patients présentant des antécédents connus ou des symptômes actuels de maladie cardiaque, ou des antécédents de traitement avec des agents cardiotoxiques, doivent subir une évaluation du risque clinique de la fonction cardiaque à l'aide de la classification fonctionnelle de la New York Heart Association. Pour être éligibles, les patients doivent être de classe 2B ou mieux
• Les patients ne doivent pas avoir d'antécédents de perforation, d'abcès ou de fistule actifs ou non résolus dans les 28 jours précédant l'enregistrement (que ce soit cliniquement ou radiographiquement).
• Les patients ne doivent pas avoir de syndrome myélodysplasique (SMD)/leucémie myéloïde aiguë (LAM) ou des antécédents de résultats de biopsie de la moelle osseuse à tout moment compatibles avec un SMD et/ou une LAM.
• Les patients ne doivent pas avoir de maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, une infection en cours ou active, un trouble convulsif majeur non contrôlé, une compression instable de la moelle épinière, un syndrome de la veine cave supérieure, une maladie pulmonaire interstitielle bilatérale étendue à la tomodensitométrie à haute résolution (HRCT) ou toute autre condition qui limiterait la conformité aux exigences de l'étude.
• Les patients peuvent ne pas nécessiter l'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. , fluconazole, vérapamil). La période de sevrage requise avant le début du traitement de l'étude est de 2 semaines.
• Les patients peuvent ne pas nécessiter l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants connus (p. bosentan, éfavirenz, modafinil). La période de sevrage requise avant le début du traitement à l'étude est de 5 semaines pour l'enzalutamide ou le phénobarbital et de 3 semaines pour les autres agents.