Olaparib en temozolomide testen versus de gebruikelijke behandeling voor uterien leiomyosarcoom nadat chemotherapie niet meer werkt

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigd leiomyosarcoom van uteriene oorsprong, zoals vastgesteld door de plaats waar de patiënt voor onderzoek is ingeschreven. Er vindt geen centraal pathologisch onderzoek plaats.
• Gemetastaseerde of lokaal gevorderde en chirurgisch inoperabele ziekte, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
• Patiënten moeten ten minste één laesie hebben die meetbaar is volgens Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) versie (v)1.1 om in aanmerking te komen voor het onderzoek.
• Alleen voor vrouwen die zwanger kunnen worden, is een negatieve zwangerschapstest ≤ 7 dagen voorafgaand aan de registratie vereist.
• Leeftijd >= 18 jaar.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus =< 2.
• Patiënten moeten eerdere progressie hebben gehad op, of intolerantie hebben gehad voor, ten minste twee eerdere lijnen van systemische therapie voor gevorderde uLMS, waarvan er één een anthracycline was (anthracycline monotherapie of combinatie). Adjuvante chemotherapie komt in aanmerking als een eerdere behandelingslijn. Endocriene behandeling komt niet in aanmerking als een eerdere behandelingslijn.
• Patiënten moeten hersteld zijn tot baseline of =< graad 1 volgens CTCAE versie 5.0 van toxiciteit gerelateerd aan een eerdere behandeling, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant en/of stabiel zijn bij ondersteunende therapie, met uitzondering van vermoeidheid (die =< graad 2 moet zijn ), alopecia en/of endocrinopathieën gerelateerd aan eerdere immunotherapie die onder controle worden gehouden met hormoonvervanging.
• Patiënten moeten alle eerdere antikankerbehandelingen hebben voltooid, inclusief bestraling, =< 28 dagen voorafgaand aan registratie.
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3 (binnen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie)
• Aantal bloedplaatjes >= 100.000/mm^3 (binnen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).

• Creatinine =< 1,5 * bovengrens van normaal (ULN) (binnen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).

  * Als creatinine > 1,5 * ULN, dan moet de creatinineklaring (CrCl) > 50 ml/min zijn, volgens de Cockcroft-Gault-methode.

• Hemoglobine >= 9 g/dL (binnen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).

  * Geen transfusies =< 14 dagen voor cyclus 1 dag 1 (C1D1).

• Totaal bilirubine =< 1,5 x ULN (binnen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).

  * Indien gedocumenteerd door Gilbert: =< 2,0 x ULN.

• Aspartaataminotransferase/alanineaminotransferase (AST/ALAT) =< 3 x ULN (binnen =< 28 dagen voorafgaand aan registratie).
• Voor patiënten met tekenen van chronische hepatitis B (HBV)-infectie, moet de HBV-virale belasting niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van infectie met het hepatitis C-virus (HCV) moeten zijn behandeld en genezen. Patiënten met een HCV-infectie die momenteel worden behandeld, komen in aanmerking als ze een niet-detecteerbare HCV-virale belasting hebben.
• HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet de potentie heeft om de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor deze studie.
• Patiënten met een ziekte van het centrale zenuwstelsel (CZS)/leptomeningeale ziekte moeten een definitieve behandeling hebben ondergaan, geen bewijs hebben van CZS-progressie bij follow-upbeeldvorming die ten minste 4 weken nadat de op het CZS gerichte therapie is voltooid, zijn voltooid, en alle steroïden moeten worden stopgezet om in aanmerking komen.
• Patiënten moeten orale medicatie kunnen slikken.
• Om de verplichte door de patiënt ingevulde meting te voltooien, moeten deelnemers Engels en Spaans kunnen spreken en/of lezen.
• Voor alle patiënten moet de onderzoeker, voorafgaand aan randomisatie en als onderdeel van geschiktheid, het middel selecteren dat de patiënt zou krijgen indien toegewezen aan de keuzearm van de onderzoeker, voorafgaand aan randomisatie. De patiënt moet tijdens de screening en voorafgaand aan randomisatie voldoen aan alle geschiktheidscriteria voor dat middel.
• Patiënten zonder centrale veneuze toegang moeten bereid zijn een centrale veneuze toegang te ondergaan (d.w.z. poort of perifeer ingebrachte centrale katheter (PICC) lijn, per institutionele praktijk). indien toegewezen aan de keuzearm van de onderzoeker en als de onderzoeker van plan is de patiënt met trabectedine te behandelen. De site moet binnen 10 dagen na registratie/randomisatie een centrale veneuze toegang kunnen plaatsen.
• Om de verplichte door de patiënt ingevulde meting te voltooien, moeten deelnemers Engels en Spaans kunnen spreken en/of lezen
• Voor alle patiënten moet de onderzoeker, voorafgaand aan randomisatie en als onderdeel van geschiktheid, het middel selecteren dat de patiënt zou krijgen indien toegewezen aan de keuzearm van de onderzoeker, voorafgaand aan randomisatie. De patiënt moet tijdens de screening en voorafgaand aan randomisatie voldoen aan alle geschiktheidscriteria voor dat middel. Patiënten zonder centrale veneuze toegang moeten bereid zijn een centrale veneuze toegang te ondergaan (d.w.z. poort of perifeer ingebrachte centrale katheter [PICC]-lijn, per instellingspraktijk). indien toegewezen aan de keuzearm van de onderzoeker en als de onderzoeker van plan is de patiënt met trabectedine te behandelen. De site moet binnen 10 dagen na registratie/randomisatie een centrale veneuze toegang kunnen plaatsen

Uitsluitingscriteria: • Niet zwanger en niet borstvoeding gevend, omdat bij deze studie stoffen zijn betrokken waarvan bekend is dat ze genotoxische, mutagene en teratogene effecten hebben. Daarom is alleen voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd een negatieve zwangerschapstest vereist die = < 7 dagen voorafgaand aan de registratie is uitgevoerd

• Patiënten zijn mogelijk niet eerder behandeld met een PARP-remmer, temozolomide of dacarbazine (IV analoog van temozolomide).
• Het is mogelijk dat patiënten niet eerder zijn behandeld met ten minste één van de middelen uit de keuzearm van de onderzoeker: trabectedine of pazopanib. Als de patiënt eerder is behandeld met een van deze middelen, moeten deze worden toegewezen aan het andere middel ter keuze van de onderzoeker. Dat wil zeggen, patiënten die eerder pazopanib hebben gekregen, moeten worden toegewezen aan trabectedine en patiënten die eerder trabectedine hebben gekregen, moeten worden toegewezen aan pazopanib.
• Patiënten mogen geen grote operatie hebben ondergaan (al dan niet gerelateerd aan hun kankerdiagnose) =< 28 dagen na registratie. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde hypertensie hebben, gedefinieerd als een bloeddruk (BP) > 150/90 bij twee opeenvolgende beoordelingen tijdens de screeningperiode. Als een patiënt bij twee opeenvolgende beoordelingen tijdens de screeningperiode een bloeddruk > 150/90 blijkt te hebben, kan de patiënt worden gestart met een antihypertensivum en komt hij in aanmerking als er twee opeenvolgende metingen worden uitgevoerd en de bloeddruk gelijk is aan < 150/90.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde ventriculaire aritmie of recent (binnen 3 maanden) myocardinfarct hebben.
• Naast het bovenstaande moeten patiënten met een bekende voorgeschiedenis of huidige symptomen van hartziekte, of een voorgeschiedenis van behandeling met cardiotoxische middelen, een klinische risicobeoordeling van de hartfunctie ondergaan met behulp van de New York Heart Association Functional Classification. Om in aanmerking te komen, moeten patiënten klasse 2B of beter zijn
• Patiënten hebben mogelijk geen voorgeschiedenis van actieve of onopgeloste: perforatie, abces of fistel binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie (klinisch of radiografisch).
• Patiënten mogen op geen enkel moment myelodysplastisch syndroom (MDS)/acute myeloïde leukemie (AML) of een voorgeschiedenis van beenmergbiopsiebevindingen hebben die consistent zijn met MDS en/of AML.
• Patiënten mogen geen ongecontroleerde bijkomende ziekte hebben, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, ongecontroleerde ernstige convulsies, onstabiele compressie van het ruggenmerg, superieur vena cava-syndroom, uitgebreide interstitiële bilaterale longziekte op hoge resolutie computertomografie (HRCT) scan of elke andere voorwaarde die de naleving van de studievereisten zou beperken.
• Het is mogelijk dat patiënten geen gelijktijdig gebruik nodig hebben van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem). , fluconazol, verapamil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 2 weken.
• Het is mogelijk dat patiënten geen gelijktijdig gebruik nodig hebben van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil). De vereiste wash-outperiode voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling is 5 weken voor enzalutamide of fenobarbital en 3 weken voor andere middelen.