Testowanie olaparybu i temozolomidu w porównaniu ze zwykłym leczeniem mięśniakomięsaka gładkokomórkowego macicy po tym, jak chemioterapia przestała działać

Kryteria przyjęcia:

• Histologicznie potwierdzony mięśniakomięsak gładkokomórkowy pochodzenia macicy, potwierdzony przez ośrodek, który włączył pacjentkę do badania. Centralny przegląd patologii nie nastąpi.
• Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana i nieoperacyjna, w opinii prowadzącego badanie.
• Aby kwalifikować się do badania, pacjenci muszą mieć co najmniej jedną zmianę, którą można zmierzyć zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) w wersji (v) 1.1.
• Tylko kobiety w wieku rozrodczym, wymagany negatywny wynik testu ciążowego wykonanego ≤ 7 dni przed rejestracją.
• Wiek >= 18 lat.
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Pacjenci musieli mieć wcześniejszą progresję lub nietolerancję co najmniej dwóch wcześniejszych linii leczenia systemowego zaawansowanego uLMS, z których jedną była antracyklina (monoterapia antracykliną lub leczenie skojarzone). Chemioterapia adjuwantowa kwalifikuje się jako wstępna linia leczenia. Leczenie hormonalne nie kwalifikuje się jako wcześniejsza linia leczenia.
• Pacjenci muszą powrócić do stanu początkowego lub =< stopnia 1 według CTCAE wersja 5.0 toksyczności związanej z jakimkolwiek wcześniejszym leczeniem, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne i/lub ustabilizowane podczas leczenia wspomagającego, z wyjątkiem zmęczenia (które musi być =< stopnia 2 ), łysienie i (lub) endokrynopatie związane z wcześniejszą immunoterapią, które można kontrolować hormonalną substytucją.
• Pacjenci muszą mieć ukończone wszystkie wcześniejsze leczenie przeciwnowotworowe, w tym radioterapię =< 28 dni przed rejestracją.
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (w ciągu =< 28 dni przed rejestracją)
• Liczba płytek >= 100 000/mm^3 (w ciągu =< 28 dni przed rejestracją).

• Kreatynina =< 1,5 * górna granica normy (GGN) (w ciągu =< 28 dni przed rejestracją).

  * Jeśli kreatynina > 1,5 * GGN, klirens kreatyniny (CrCl) musi wynosić > 50 ml/min, zgodnie z metodą Cockcrofta-Gaulta.

• Hemoglobina >= 9 g/dL (w ciągu =< 28 dni przed rejestracją).

  * Brak transfuzji =< 14 dni przed cyklem 1 dzień 1 (C1D1).

• Bilirubina całkowita =< 1,5 x ULN (w ciągu =< 28 dni przed rejestracją).

  * Jeśli udokumentowano Gilberta: =< 2,0 x GGN.

• Aminotransferaza asparaginianowa/aminotransferaza alaninowa (AST/ALT) =< 3 x GGN (w ciągu =< 28 dni przed rejestracją).
• W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas leczenia supresyjnego, jeśli jest to wskazane.
• Pacjenci z zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) w wywiadzie musieli być leczeni i wyleczeni. Pacjenci z zakażeniem HCV, którzy są obecnie w trakcie leczenia, kwalifikują się, jeśli mają niewykrywalne miano wirusa HCV.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa w ciągu 6 miesięcy.
• Do tego badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których naturalna historia lub leczenie nie może wpływać na ocenę bezpieczeństwa lub skuteczności eksperymentalnego schematu leczenia.
• Pacjenci z chorobą ośrodkowego układu nerwowego (OUN)/zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych muszą być poddani ostatecznemu leczeniu, nie mogą wykazywać progresji OUN w kontrolnym badaniu obrazowym wykonanym co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu terapii ukierunkowanej na OUN i muszą być odstawieni od wszystkich sterydów w celu kwalifikować się.
• Pacjenci muszą mieć możliwość połykania leków doustnych.
• Aby ukończyć obowiązkowe badanie ukończone przez pacjenta, uczestnicy muszą umieć mówić i/lub czytać po angielsku i hiszpańsku.
• W przypadku wszystkich pacjentów, przed randomizacją iw ramach kwalifikacji, badacz musi wybrać środek, który pacjent otrzymałby, gdyby został przydzielony do ramienia wybranego przez badacza, przed randomizacją. Pacjent musi spełniać wszystkie kryteria kwalifikacji dla tego środka podczas badania przesiewowego i przed randomizacją.
• Pacjenci bez dostępu do żyły centralnej muszą wyrazić chęć poddania się zabiegowi umieszczenia dostępu do żyły centralnej (tj. portu lub cewnika centralnego wprowadzonego obwodowo (PICC), zgodnie z praktyką instytucjonalną). jeśli został przydzielony do ramienia wybranego przez badacza i jeśli badacz zamierza leczyć pacjenta trabektedyną. Ośrodek musi być w stanie założyć centralny dostęp żylny w ciągu 10 dni od rejestracji/randomizacji.
• Aby ukończyć obowiązkowe badanie ukończone przez pacjenta, uczestnicy muszą umieć mówić i/lub czytać po angielsku i hiszpańsku
• W przypadku wszystkich pacjentów, przed randomizacją iw ramach kwalifikacji, badacz musi wybrać środek, który pacjent otrzymałby, gdyby został przydzielony do ramienia wybranego przez badacza, przed randomizacją. Pacjent musi spełniać wszystkie kryteria kwalifikacji dla tego środka podczas badania przesiewowego i przed randomizacją. Pacjenci bez dostępu do żyły centralnej muszą wyrazić chęć poddania się zabiegowi umieszczenia dostępu do żyły centralnej (tj. port lub obwodowo wprowadzony cewnik centralny [PICC], zgodnie z praktyką instytucjonalną). jeśli został przydzielony do ramienia wybranego przez badacza i jeśli badacz zamierza leczyć pacjenta trabektedyną. Ośrodek musi być w stanie założyć centralny dostęp żylny w ciągu 10 dni od rejestracji/randomizacji

Kryteria wykluczenia: • Nie jest w ciąży ani nie karmi piersią, ponieważ badanie obejmuje czynniki o znanym działaniu genotoksycznym, mutagennym i teratogennym. Dlatego w przypadku kobiet w wieku rozrodczym wymagany jest ujemny wynik testu ciążowego wykonanego =< 7 dni przed rejestracją

• Pacjenci mogli nie otrzymywać wcześniej żadnego inhibitora PARP, temozolomidu lub dakarbazyny (dożylny analog temozolomidu).
• Pacjenci mogli nie być wcześniej leczeni co najmniej jednym z leków wybranych przez badacza: trabektedyną lub pazopanibem. Jeśli pacjent był wcześniej leczony jednym z tych środków, musi zostać przydzielony do innego środka według wyboru badacza. Oznacza to, że pacjenci, którzy otrzymali wcześniej pazopanib, muszą zostać przydzieleni do trabektedyny, a pacjenci, którzy otrzymali wcześniej trabektedynę, muszą zostać przydzieleni do pazopanibu.
• Pacjenci mogli nie przechodzić poważnej operacji (związanej lub niezwiązanej z rozpoznaniem raka) =< 28 dni od rejestracji. Pacjenci z istotnymi klinicznie trwającymi powikłaniami po wcześniejszej operacji nie kwalifikują się.
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanego nadciśnienia zdefiniowanego jako ciśnienie krwi (BP) > 150/90 w dwóch kolejnych pomiarach w okresie przesiewowym. Jeśli u pacjenta zostanie stwierdzone BP > 150/90 w dwóch kolejnych pomiarach w okresie przesiewowym, pacjent może rozpocząć leczenie przeciwnadciśnieniowe i zostanie uznany za kwalifikującego się, jeśli zostaną wykonane dwa kolejne pomiary, a BP wynosi = < 150/90.
• Pacjenci nie mogą mieć niekontrolowanych komorowych zaburzeń rytmu ani niedawnego (w ciągu ostatnich 3 miesięcy) zawału mięśnia sercowego.
• Oprócz powyższego, pacjenci ze stwierdzoną historią lub obecnie występującymi objawami choroby serca lub w przeszłości leczeni środkami kardiotoksycznymi powinni zostać poddani klinicznej ocenie ryzyka czynności serca przy użyciu Klasyfikacji Czynnościowej New York Heart Association. Aby się zakwalifikować, pacjenci powinni mieć klasę 2B lub lepszą
• Pacjenci mogą nie mieć historii czynnej lub nierozwiązanej: perforacji, ropnia lub przetoki w ciągu 28 dni przed rejestracją (zarówno klinicznie, jak i radiologicznie).
• Pacjenci nie mogą mieć zespołu mielodysplastycznego (MDS)/ostrej białaczki szpikowej (AML) ani wyników biopsji szpiku kostnego w wywiadzie w jakimkolwiek momencie zgodnym z MDS i/lub AML.
• Pacjenci nie mogą cierpieć na niekontrolowane współistniejące choroby, w tym między innymi trwającą lub czynną infekcję, niekontrolowane poważne napady padaczkowe, niestabilny ucisk rdzenia kręgowego, zespół żyły głównej górnej, rozległą śródmiąższową obustronną chorobę płuc w obrazie tomografii komputerowej o wysokiej rozdzielczości (HRCT) lub wszelkie inne warunki, które ograniczałyby zgodność z wymaganiami dotyczącymi badań.
• Pacjenci mogą nie wymagać jednoczesnego stosowania znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazolu, telitromycyny, klarytromycyny, inhibitorów proteazy wzmacnianych rytonawirem lub kobicystatem, indynawiru, sakwinawiru, nelfinawiru, boceprewiru, telaprewiru) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyny, erytromycyny, diltiazemu). , flukonazol, werapamil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 2 tygodnie.
• Pacjenci mogą nie wymagać jednoczesnego stosowania znanych silnych (np. fenobarbitalu, enzalutamidu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny, karbamazepiny, newirapiny i ziela dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bosentan, efawirenz, modafinil). Wymagany okres wypłukiwania przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania wynosi 5 tygodni w przypadku enzalutamidu lub fenobarbitalu i 3 tygodnie w przypadku innych środków.