Testování olaparibu a temozolomidu versus obvyklá léčba děložního leiomyosarkomu poté, co chemoterapie přestala fungovat

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzený leiomyosarkom děložního původu, jak bylo zjištěno v místě zařazení pacientky do studie. Centrální patologický přehled nebude probíhat.
• Metastatické nebo lokálně pokročilé a chirurgicky neresekovatelné onemocnění podle názoru ošetřujícího zkoušejícího.
• Aby byli pacienti způsobilí pro studii, musí mít alespoň jednu lézi, která je měřitelná podle kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) verze (v)1.1.
• Pouze u žen ve fertilním věku je nutný negativní těhotenský test provedený ≤ 7 dní před registrací.
• Věk >= 18 let.
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Pacienti museli mít předchozí progresi nebo nesnášenlivost alespoň dvou předchozích linií systémové léčby pokročilého uLMS, z nichž jedna byla antracyklin (monoterapie nebo kombinace antracyklinů). Adjuvantní chemoterapie se kvalifikuje jako předchozí linie léčby. Endokrinní léčba nebude považována za předchozí léčbu.
• Pacienti se musí zotavit na výchozí hodnotu nebo =< stupeň 1 podle CTCAE verze 5.0 z toxicity související s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nežádoucí účinky nejsou klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě, s výjimkou únavy (která musí být =< stupeň 2 ), alopecie a/nebo endokrinopatie související s předchozí imunoterapií, které jsou kontrolovány hormonální substitucí.
• Pacienti musí absolvovat veškerou předchozí protinádorovou léčbu, včetně ozařování, =< 28 dní před registrací.
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1500/mm^3 (do =< 28 dnů před registrací)
• Počet krevních destiček >= 100 000/mm^3 (do =< 28 dnů před registrací).

• Kreatinin =< 1,5 * horní hranice normálu (ULN) (do =< 28 dnů před registrací).

  * Pokud je kreatinin > 1,5 * ULN, pak clearance kreatininu (CrCl) musí být > 50 ml/min, podle Cockcroft-Gaultovy metody.

• Hemoglobin >= 9 g/dl (do =< 28 dnů před registrací).

  * Žádné transfuze =< 14 dní před cyklem 1 den 1 (C1D1).

• Celkový bilirubin =< 1,5 x ULN (do =< 28 dnů před registrací).

  * Pokud je zdokumentováno Gilbertovo: =< 2,0 x ULN.

• Aspartátaminotransferáza/alaninaminotransferáza (AST/ALT) =< 3 x ULN (do =< 28 dnů před registrací).
• U pacientů s prokázanou infekcí chronickou hepatitidou B (HBV) musí být virová nálož HBV při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována.
• Pacienti s infekcí virem hepatitidy C (HCV) v anamnéze musí být léčeni a vyléčeni. Pacienti s infekcí HCV, kteří jsou v současné době léčeni, jsou způsobilí, pokud mají nedetekovatelnou virovou zátěž HCV.
• Do této studie jsou vhodní pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců.
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál interferovat s hodnocením bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu.
• Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému (CNS)/leptomeningeálním onemocněním musí podstoupit definitivní léčbu, nesmí mít žádné známky progrese CNS na kontrolním zobrazení provedeném alespoň 4 týdny po dokončení terapie zaměřené na CNS a musí být vysazeni všechny steroidy, aby být způsobilý.
• Pacienti musí být schopni polykat perorální léky.
• Aby bylo možné dokončit povinné opatření vyplněné pacientem, účastníci musí být schopni mluvit a/nebo číst anglicky a španělsky.
• Pro všechny pacienty, před randomizací a jako součást způsobilosti, musí zkoušející před randomizací vybrat látku, kterou by pacient dostal, kdyby byl zařazen do skupiny podle výběru zkoušejícího. Pacient musí během screeningu a před randomizací splňovat všechna kritéria způsobilosti pro dané činidlo.
• Pacienti bez centrálního žilního přístupu musí být ochotni podstoupit zavedení centrálního žilního vstupu (tj. port nebo periferně zavedená linka centrálního katétru (PICC) podle institucionální praxe). pokud je zařazen do ramene, které si zkoušející zvolí, a pokud zkoušející zamýšlí léčit pacienta trabektedinem. Místo musí být schopno umístit centrální žilní vstup do 10 dnů od registrace/randomizace.
• Aby bylo možné dokončit povinné opatření vyplněné pacientem, účastníci musí být schopni mluvit a/nebo číst anglicky a španělsky
• Pro všechny pacienty, před randomizací a jako součást způsobilosti, musí zkoušející před randomizací vybrat látku, kterou by pacient dostal, kdyby byl zařazen do skupiny podle výběru zkoušejícího. Pacient musí během screeningu a před randomizací splňovat všechna kritéria způsobilosti pro dané činidlo. Pacienti bez centrálního žilního přístupu musí být ochotni podstoupit zavedení centrálního žilního vstupu (tj. port nebo periferně zavedená linka centrálního katétru [PICC] podle institucionální praxe). pokud je zařazen do ramene, které si zkoušející zvolí, a pokud zkoušející zamýšlí léčit pacienta trabektedinem. Místo musí být schopno umístit centrální žilní vstup do 10 dnů od registrace/randomizace

Kritéria vyloučení: • Netěhotná a nekojící, protože tato studie zahrnuje látky, které mají známé genotoxické, mutagenní a teratogenní účinky. Proto pouze u žen ve fertilním věku je vyžadován negativní těhotenský test =< 7 dní před registrací

• Pacienti nemuseli být dříve léčeni žádným inhibitorem PARP, temozolomidem nebo dakarbazinem (IV analog temozolomidu).
• Pacienti nemuseli mít předchozí léčbu alespoň jedním z látek zařazených do ramene podle výběru zkoušejícího: trabektedinem nebo pazopanibem. Pokud pacient podstoupil předchozí léčbu jedním z těchto činidel, musí být přiřazen k druhému agens podle výběru zkoušejícího. To znamená, že pacienti, kteří dříve užívali pazopanib, musí být přiřazeni k trabektedinu a pacienti, kteří dříve dostávali trabektedin, musí být přiřazeni k pazopanibu.
• Pacienti nemuseli podstoupit velkou operaci (související nebo nesouvisející s diagnózou rakoviny) =< 28 dní od registrace. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Pacienti nemusí mít nekontrolovanou hypertenzi definovanou jako krevní tlak (TK) > 150/90 při dvou po sobě jdoucích vyšetřeních během období screeningu. Pokud se u pacienta zjistí TK > 150/90 při dvou po sobě jdoucích vyšetřeních během screeningového období, může být u pacienta zahájen antihypertenzní režim a bude považován za způsobilého, pokud budou provedena dvě následná měření a TK bude = < 150/90.
• Pacienti nemusí mít nekontrolovanou ventrikulární arytmii nebo nedávný (během 3 měsíců) infarkt myokardu.
• Kromě výše uvedeného by pacienti se známou anamnézou nebo současnými příznaky srdečního onemocnění nebo s anamnézou léčby kardiotoxickými látkami měli mít klinické hodnocení rizika srdeční funkce pomocí funkční klasifikace New York Heart Association. Aby byli způsobilí, pacienti by měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti nemusí mít v anamnéze aktivní nebo nevyřešené: perforaci, absces nebo píštěl do 28 dnů před registrací (ať už klinicky, nebo rentgenologicky).
• Pacienti nesmějí mít myelodysplastický syndrom (MDS)/akutní myeloidní leukémii (AML) nebo v anamnéze nálezy biopsie kostní dřeně v žádné době konzistentní s MDS a/nebo AML.
• Pacienti nesmějí trpět nekontrolovaným interkurentním onemocněním zahrnujícím mimo jiné probíhající nebo aktivní infekci, nekontrolované velké záchvatové onemocnění, nestabilní kompresi míchy, syndrom horní duté žíly, rozsáhlé intersticiální bilaterální onemocnění plic na skenování pomocí počítačové tomografie s vysokým rozlišením (HRCT) nebo jakákoli jiná podmínka, která by omezovala dodržování studijních požadavků.
• Pacienti nemusí vyžadovat současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. flukonazol, verapamil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 2 týdny.
• Pacienti nemusí vyžadovat současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil). Požadované vymývací období před zahájením studijní léčby je 5 týdnů pro enzalutamid nebo fenobarbital a 3 týdny pro ostatní látky.