Testa Olaparib och Temozolomide kontra den vanliga behandlingen för livmoderleiomyosarkom efter att kemoterapi har slutat fungera

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftat leiomyosarkom av livmoderursprung, som fastställts av platsen där patienten registrerades för studien. Central patologigranskning kommer inte att ske.
• Metastaserande eller lokalt avancerad och kirurgiskt ooperabel sjukdom, enligt den behandlande utredarens uppfattning.
• Patienter måste ha minst en lesion som är mätbar enligt Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) version (v)1.1 för att vara kvalificerade för studien.
• Endast kvinnor i fertil ålder, ett negativt graviditetstest utfört ≤ 7 dagar före registrering krävs.
• Ålder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus =< 2.
• Patienter måste tidigare ha haft progression på eller intolerans mot minst två tidigare linjer av systemisk behandling för avancerad uLMS, varav en var en antracyklin (antracyklinmonoterapi eller kombination). Adjuvant kemoterapi kommer att kvalificera sig som en tidigare behandlingslinje. Endokrin behandling kvalificeras inte som en tidigare behandlingslinje.
• Patienterna måste ha återhämtat sig till baseline eller =< grad 1 per CTCAE version 5.0 från toxicitet relaterad till någon tidigare behandling, såvida inte biverkningar är kliniskt obetydliga och/eller stabila vid stödjande behandling, med undantag av trötthet (som måste vara =< grad 2 ), alopeci och/eller endokrinopatier relaterade till tidigare immunterapi som kontrolleras med hormonersättning.
• Patienter måste ha genomfört all tidigare anticancerbehandling, inklusive strålning, =< 28 dagar före registrering.
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1500/mm^3 (inom =< 28 dagar före registrering)
• Trombocytantal >= 100 000/mm^3 (inom =< 28 dagar före registrering).

• Kreatinin =< 1,5 * övre normalgräns (ULN) (inom =< 28 dagar före registrering).

  * Om kreatinin > 1,5 * ULN måste kreatininclearance (CrCl) vara > 50 ml/min, enligt Cockcroft-Gault-metoden.

• Hemoglobin >= 9 g/dL (inom =< 28 dagar före registrering).

  * Inga transfusioner =< 14 dagar före cykel 1 dag 1 (C1D1).

• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (inom =< 28 dagar före registrering).

  * Om dokumenterad Gilberts: =< 2,0 x ULN.

• Aspartataminotransferas/alaninaminotransferas (AST/ALT) =< 3 x ULN (inom =< 28 dagar före registrering).
• För patienter med tecken på kronisk hepatit B (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indicerat.
• Patienter med en historia av hepatit C-virus (HCV)-infektion måste ha behandlats och botats. För patienter med HCV-infektion som för närvarande behandlas är de berättigade om de har en odetekterbar HCV-virusmängd.
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader är berättigade till denna studie.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna prövning.
• Patienter med sjukdom i det centrala nervsystemet (CNS)/leptomeningeal sjukdom måste ha genomgått definitiv behandling, inte ha några tecken på CNS-progression vid uppföljningsbilder utförd minst 4 veckor efter att den CNS-riktade behandlingen är avslutad, och vara av med alla steroider, för att att vara berättigad.
• Patienter måste kunna svälja orala läkemedel.
• För att genomföra den obligatoriska patientgenomförda åtgärden måste deltagarna kunna tala och/eller läsa engelska och spanska.
• För alla patienter, före randomisering och som en del av valbarheten, måste utredaren välja det medel som patienten skulle få om den tilldelas utredarens valarm, före randomiseringen. Patienten måste uppfylla alla behörighetskriterier för det medlet under screening och före randomisering.
• Patienter utan central venös åtkomst måste vara villiga att genomgå placering av central venös åtkomst (dvs. port eller perifert införd central kateterlinje (PICC), enligt institutionell praxis). om den tilldelas utredarens valarm och om utredaren har för avsikt att behandla patienten med trabektedin. Sajten måste kunna placera central venåtkomst inom 10 dagar efter registrering/randomisering.
• För att genomföra den obligatoriska patientgenomförda åtgärden måste deltagarna kunna tala och/eller läsa engelska och spanska
• För alla patienter, före randomisering och som en del av valbarheten, måste utredaren välja det medel som patienten skulle få om den tilldelas utredarens valarm, före randomiseringen. Patienten måste uppfylla alla behörighetskriterier för det medlet under screening och före randomisering. Patienter utan central venös åtkomst måste vara villiga att genomgå placering av central venös åtkomst (dvs. port eller perifert införd central kateterlinje [PICC], enligt institutionell praxis). om den tilldelas utredarens valarm och om utredaren har för avsikt att behandla patienten med trabektedin. Sajten måste kunna placera central venåtkomst inom 10 dagar efter registrering/randomisering

Uteslutningskriterier:• Inte gravid och inte ammande, eftersom denna studie involverar ämnen som har kända genotoxiska, mutagena och teratogena effekter. Därför, endast för fertila kvinnor, krävs ett negativt graviditetstest =< 7 dagar före registrering.

• Patienter kanske inte har fått tidigare behandling med någon PARP-hämmare, temozolomid eller dacarbazin (IV-analog av temozolomid).
• Patienter kanske inte har haft tidigare behandling med minst ett av de medel som ingår i utredarens valarm: trabektedin eller pazopanib. Om patienten tidigare har fått behandling med ett av dessa medel, måste de tilldelas den andra agenten för utredarens val. Det vill säga att patienter som tidigare har fått pazopanib måste tilldelas trabectedin och patienter som har fått tidigare trabectedin måste tilldelas pazopanib.
• Patienter kanske inte har genomgått större operationer (relaterad eller orelaterade till deras cancerdiagnos) =< 28 dagar efter registrering. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Patienter kanske inte har okontrollerad hypertoni definierad som ett blodtryck (BP) > 150/90 vid två på varandra följande bedömningar under screeningsperioden. Om en patient visar sig ha ett BP > 150/90 vid två på varandra följande bedömningar under screeningsperioden, kan patienten påbörjas med en antihypertensiv regim och kommer att anses vara berättigad om två efterföljande mätningar utförs och BP är = < 150/90.
• Patienter kanske inte har en okontrollerad ventrikulär arytmi eller nyligen (inom 3 månader) hjärtinfarkt.
• Utöver ovanstående bör patienter med känd historia eller nuvarande symtom på hjärtsjukdom, eller historia av behandling med kardiotoxiska medel, ha en klinisk riskbedömning av hjärtfunktionen med hjälp av New York Heart Association Functional Classification. För att vara berättigade bör patienter vara klass 2B eller bättre
• Patienter kanske inte har en historia av aktiv eller olöst: perforation, abscess eller fistel inom 28 dagar före registrering (antingen kliniskt eller radiografiskt).
• Patienter får inte ha myelodysplastiskt syndrom (MDS)/akut myeloid leukemi (AML) eller en historia av fynd från benmärgsbiopsier vid något tillfälle i överensstämmelse med MDS och/eller AML.
• Patienter får inte ha en okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, okontrollerad allvarlig anfallsstörning, instabil ryggmärgskompression, superior vena cava syndrom, omfattande interstitiell bilateral lungsjukdom på högupplöst datortomografi (HRCT) eller alla andra villkor som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
• Patienter behöver eventuellt inte samtidigt använda kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP. . . . . . . flukonazol, verapamil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 2 veckor.
• Patienter behöver kanske inte samtidigt använda kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nödvändiga tvättperioden innan studiebehandlingen påbörjas är 5 veckor för enzalutamid eller fenobarbital och 3 veckor för andra medel.