Prueba de olaparib y temozolomida versus el tratamiento habitual para el leiomiosarcoma uterino después de que la quimioterapia dejó de funcionar

Criterios de inclusión:

• Leiomiosarcoma de origen uterino confirmado histológicamente, según lo establecido por el sitio que inscribió a la paciente en estudio. No se llevará a cabo una revisión de patología central.
• Enfermedad metastásica o localmente avanzada e irresecable quirúrgicamente, a juicio del investigador tratante.
• Los pacientes deben tener al menos una lesión que sea medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión (v) 1.1 para ser elegibles para el estudio.
• Solo mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa realizada ≤ 7 días antes del registro.
• Edad >= 18 años.
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2.
• Los pacientes deben haber tenido progresión previa o intolerancia a al menos dos líneas anteriores de terapia sistémica para uLMS avanzado, una de las cuales era una antraciclina (monoterapia o combinación de antraciclina). La quimioterapia adyuvante calificará como una línea de tratamiento previa. El tratamiento endocrino no calificará como una línea previa de tratamiento.
• Los pacientes deben haberse recuperado al inicio o =< grado 1 según CTCAE versión 5.0 de la toxicidad relacionada con cualquier tratamiento anterior, a menos que los eventos adversos sean clínicamente no significativos y/o estables con la terapia de apoyo, con la excepción de la fatiga (que debe ser =< grado 2 ), alopecias y/o endocrinopatías relacionadas con inmunoterapia previa que se controlan con reemplazo hormonal.
• Los pacientes deben haber completado todo el tratamiento anticancerígeno anterior, incluida la radiación, = < 28 días antes del registro.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1500/mm^3 (dentro de =< 28 días antes del registro)
• Recuento de plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de =< 28 días antes del registro).

• Creatinina =< 1,5 * límite superior normal (ULN) (dentro de =< 28 días antes del registro).

  * Si la creatinina > 1,5 * LSN, entonces el aclaramiento de creatinina (CrCl) debe ser > 50 ml/min, según el método de Cockcroft-Gault.

• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de =< 28 días antes del registro).

  * Sin transfusiones =< 14 días antes del ciclo 1 día 1 (C1D1).

• Bilirrubina total =< 1,5 x ULN (dentro de =< 28 días antes del registro).

  * Si está documentado Gilbert's: =< 2.0 x ULN.

• Aspartato aminotransferasa/alanina aminotransferasa (AST/ALT) =< 3 x ULN (dentro de =< 28 días antes del registro).
• Para los pacientes con evidencia de infección crónica por hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia de supresión, si está indicada.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por el VHC que actualmente están en tratamiento, son elegibles si tienen una carga viral del VHC indetectable.
• Los pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con una neoplasia maligna anterior o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con enfermedad del sistema nervioso central (SNC)/leptomeníngea deben haber recibido un tratamiento definitivo, no tener evidencia de progresión del SNC en las imágenes de seguimiento realizadas al menos 4 semanas después de completar la terapia dirigida al SNC y estar sin esteroides, en orden. Ser elegible.
• Los pacientes deben poder tragar medicamentos orales.
• Para completar la medida obligatoria completada por el paciente, los participantes deben poder hablar y/o leer inglés y español.
• Para todos los pacientes, antes de la aleatorización y como parte de la elegibilidad, el investigador debe seleccionar el agente que el paciente recibiría si se le asignara al brazo elegido por el investigador, antes de la aleatorización. El paciente debe cumplir con todos los criterios de elegibilidad para ese agente durante la selección y antes de la aleatorización.
• Los pacientes sin acceso venoso central deben estar dispuestos a someterse a la colocación de un acceso venoso central (es decir, puerto o línea de catéter central insertado periféricamente (PICC), según la práctica institucional). si se asigna al brazo elegido por el investigador y si el investigador tiene la intención de tratar al paciente con trabectedina. El sitio debe poder colocar un acceso venoso central dentro de los 10 días posteriores al registro/aleatorización.
• Para completar la medida obligatoria completada por el paciente, los participantes deben poder hablar y/o leer inglés y español.
• Para todos los pacientes, antes de la aleatorización y como parte de la elegibilidad, el investigador debe seleccionar el agente que el paciente recibiría si se le asignara al brazo elegido por el investigador, antes de la aleatorización. El paciente debe cumplir con todos los criterios de elegibilidad para ese agente durante la selección y antes de la aleatorización. Los pacientes sin acceso venoso central deben estar dispuestos a someterse a la colocación de un acceso venoso central (es decir, puerto o línea de catéter central insertado periféricamente [PICC], según la práctica institucional). si se asigna al brazo elegido por el investigador y si el investigador tiene la intención de tratar al paciente con trabectedina. El sitio debe poder colocar un acceso venoso central dentro de los 10 días posteriores al registro/aleatorización

Criterios de exclusión: • No estar embarazada ni amamantando, porque este estudio involucra agentes que tienen efectos genotóxicos, mutagénicos y teratogénicos conocidos. Por lo tanto, solo para mujeres en edad fértil, se requiere una prueba de embarazo negativa realizada = < 7 días antes del registro

• Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con ningún inhibidor de PARP, temozolomida o dacarbazina (análogo IV de temozolomida).
• Es posible que los pacientes no hayan recibido tratamiento previo con al menos uno de los agentes incluidos en el brazo elegido por el investigador: trabectedina o pazopanib. Si el paciente ha recibido tratamiento previo con uno de estos agentes, debe asignarse al otro agente a elección del investigador. Es decir, los pacientes que hayan recibido pazopanib previamente deben ser asignados a trabectedina y los pacientes que hayan recibido trabectedina previamente deben ser asignados a pazopanib.
• Los pacientes no pueden haber sido sometidos a una cirugía mayor (relacionada o no con su diagnóstico de cáncer) = < 28 días desde el registro. Los sujetos con complicaciones en curso clínicamente relevantes de una cirugía previa no son elegibles.
• Los pacientes no pueden tener hipertensión no controlada definida como una presión arterial (PA) > 150/90 en dos evaluaciones consecutivas durante el período de selección. Si se determina que un paciente tiene una PA > 150/90 en dos evaluaciones consecutivas durante el período de selección, el paciente puede comenzar con un régimen antihipertensivo y se considerará elegible si se realizan dos mediciones posteriores y la PA es = < 150/90.
• Es posible que los pacientes no tengan una arritmia ventricular no controlada o un infarto de miocardio reciente (en los últimos 3 meses).
• Además de lo anterior, los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación del Corazón de Nueva York. Para ser elegible, los pacientes deben ser de clase 2B o mejor
• Los pacientes no pueden tener antecedentes de perforación, absceso o fístula activa o no resuelta dentro de los 28 días anteriores al registro (ya sea clínica o radiográficamente).
• Los pacientes no deben tener síndrome mielodisplásico (MDS)/leucemia mieloide aguda (AML) o antecedentes de hallazgos de biopsia de médula ósea en cualquier momento compatibles con MDS y/o AML.
• Los pacientes no deben tener una enfermedad intercurrente no controlada que incluya, entre otros, infección en curso o activa, trastorno convulsivo mayor no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en tomografía computarizada de alta resolución (HRCT) o cualquier otra condición que limitaría el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Es posible que los pacientes no requieran el uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem , fluconazol, verapamilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 2 semanas.
• Es posible que los pacientes no requieran el uso concomitante de inductores potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados del CYP3A (p. ej. bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de lavado requerido antes de comenzar el tratamiento del estudio es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.