Testando olaparibe e temozolomida versus o tratamento usual para leiomiossarcoma uterino após a quimioterapia ter parado de funcionar

Critério de inclusão:

• Leiomiossarcoma de origem uterina confirmado histologicamente, conforme estabelecido pelo local de inclusão da paciente no estudo. A revisão central da patologia não ocorrerá.
• Doença metastática ou localmente avançada e irressecável cirurgicamente, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
• Os pacientes devem ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) versão (v)1.1 para serem elegíveis para o estudo.
• Somente mulheres em idade fértil, é necessário um teste de gravidez negativo feito ≤ 7 dias antes do registro.
• Idade >= 18 anos.
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• Os pacientes devem ter tido progressão anterior ou intolerância a pelo menos duas linhas anteriores de terapia sistêmica para uLMS avançado, uma das quais era uma antraciclina (monoterapia ou combinação de antraciclina). A quimioterapia adjuvante qualificar-se-á como uma linha prévia de tratamento. O tratamento endócrino não se qualificará como uma linha de tratamento anterior.
• Os pacientes devem ter recuperado a linha de base ou =< grau 1 por CTCAE versão 5.0 da toxicidade relacionada a qualquer tratamento anterior, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte, com exceção da fadiga (que deve ser =< grau 2 ), alopecia e/ou endocrinopatias relacionadas com imunoterapia prévia controladas com reposição hormonal.
• Os pacientes devem ter completado todos os tratamentos anticâncer anteriores, incluindo radiação, =< 28 dias antes do registro.
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1500/mm^3 (dentro de =< 28 dias antes do registro)
• Contagem de plaquetas >= 100.000/mm^3 (dentro de =< 28 dias antes do registro).

• Creatinina =< 1,5 * limite superior do normal (LSN) (dentro de =< 28 dias antes do registro).

  * Se creatinina > 1,5 * LSN, então a depuração de creatinina (CrCl) deve ser > 50 mL/min, de acordo com o método Cockcroft-Gault.

• Hemoglobina >= 9 g/dL (dentro de =< 28 dias antes do registro).

  * Sem transfusões =< 14 dias antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1).

• Bilirrubina total =< 1,5 x LSN (em =< 28 dias antes do registro).

  * Se documentado Gilbert's: =< 2,0 x LSN.

• Aspartato aminotransferase/alanina aminotransferase (AST/ALT) =< 3 x LSN (dentro de =< 28 dias antes do registro).
• Para pacientes com evidência de infecção crônica por hepatite B (HBV), a carga viral do HBV deve ser indetectável em terapia supressiva, se indicada.
• Pacientes com histórico de infecção pelo vírus da hepatite C (HCV) devem ter sido tratados e curados. Para pacientes com infecção por HCV que estão atualmente em tratamento, eles são elegíveis se tiverem uma carga viral de HCV indetectável.
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo.
• Pacientes com doença do sistema nervoso central (SNC)/leptomeníngea devem ter sido submetidos a tratamento definitivo, não ter evidência de progressão do SNC em imagens de acompanhamento realizadas pelo menos 4 semanas após a conclusão da terapia dirigida ao SNC e estar sem todos os esteróides, a fim de ser elegível.
• Os pacientes devem ser capazes de engolir medicamentos orais.
• Para concluir a medida obrigatória preenchida pelo paciente, os participantes devem ser capazes de falar e/ou ler inglês e espanhol.
• Para todos os pacientes, antes da randomização e como parte da elegibilidade, o investigador deve selecionar o agente que o paciente receberia se atribuído ao braço de escolha do investigador, antes da randomização. O paciente deve atender a todos os critérios de elegibilidade para esse agente durante a triagem e antes da randomização.
• Pacientes sem acesso venoso central devem estar dispostos a se submeter à colocação de acesso venoso central (ou seja, porta ou linha de cateter central de inserção periférica (PICC), de acordo com a prática institucional). se atribuído ao braço de escolha do investigador e se o investigador pretende tratar o paciente com trabectedina. O centro deve ser capaz de colocar acesso venoso central dentro de 10 dias após o registro/randomização.
• Para concluir a medida obrigatória preenchida pelo paciente, os participantes devem ser capazes de falar e/ou ler inglês e espanhol
• Para todos os pacientes, antes da randomização e como parte da elegibilidade, o investigador deve selecionar o agente que o paciente receberia se atribuído ao braço de escolha do investigador, antes da randomização. O paciente deve atender a todos os critérios de elegibilidade para esse agente durante a triagem e antes da randomização. Pacientes sem acesso venoso central devem estar dispostos a se submeter à colocação de acesso venoso central (ou seja, porta ou linha de cateter central de inserção periférica [PICC], de acordo com a prática institucional). se atribuído ao braço de escolha do investigador e se o investigador pretende tratar o paciente com trabectedina. O centro deve ser capaz de colocar acesso venoso central dentro de 10 dias após o registro/randomização

Critérios de exclusão: • Não estar grávida e não amamentando, porque este estudo envolve agentes com efeitos genotóxicos, mutagênicos e teratogênicos conhecidos. Portanto, apenas para mulheres com potencial para engravidar, é necessário um teste de gravidez negativo feito = < 7 dias antes do registro

• Os pacientes podem não ter recebido tratamento anterior com qualquer inibidor de PARP, temozolomida ou dacarbazina (análogo IV de temozolomida).
• Os pacientes podem não ter recebido tratamento prévio com pelo menos um dos agentes incluídos no braço de escolha do investigador: trabectedina ou pazopanibe. Se o paciente teve tratamento anterior com um desses agentes, ele deve ser designado para o outro agente para escolha do investigador. Ou seja, os pacientes que receberam pazopanibe anteriormente devem ser designados para trabectedina, e os pacientes que receberam trabectedina anteriormente devem ser designados para pazopanibe.
• Os pacientes podem não ter sido submetidos a cirurgia de grande porte (relacionada ou não ao diagnóstico de câncer) = < 28 dias de registro. Indivíduos com complicações clinicamente relevantes decorrentes de cirurgias anteriores não são elegíveis.
• Os pacientes não podem ter hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) > 150/90 em duas avaliações consecutivas durante o período de triagem. Se um paciente apresentar PA > 150/90 em duas avaliações consecutivas durante o período de triagem, o paciente pode iniciar um regime anti-hipertensivo e será considerado elegível se duas medições subsequentes forem realizadas e a PA for = < 150/90.
• Os pacientes podem não ter uma arritmia ventricular descontrolada ou infarto do miocárdio recente (dentro de 3 meses).
• Além do acima, pacientes com história conhecida ou sintomas atuais de doença cardíaca, ou história de tratamento com agentes cardiotóxicos, devem ter uma avaliação de risco clínico da função cardíaca usando a classificação funcional da New York Heart Association. Para serem elegíveis, os pacientes devem ser classe 2B ou melhor
• Os pacientes não podem ter histórico de: perfuração, abscesso ou fístula ativa ou não resolvida nos 28 dias anteriores ao registro (clínica ou radiograficamente).
• Os pacientes não devem ter síndrome mielodisplásica (SMD)/leucemia mielóide aguda (LMA) ou histórico de achados de biópsia de medula óssea consistentes com MDS e/ou LMA.
• Os pacientes não devem ter uma doença intercorrente descontrolada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, distúrbio convulsivo maior descontrolado, compressão instável da medula espinhal, síndrome da veia cava superior, doença pulmonar intersticial bilateral extensa em tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) ou qualquer outra condição que limite o cumprimento dos requisitos do estudo.
• Os pacientes podem não necessitar de uso concomitante de inibidores potentes do CYP3A conhecidos (por exemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inibidores de protease reforçados com ritonavir ou cobicistate, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) ou inibidores moderados do CYP3A (por exemplo, ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem , fluconazol, verapamil). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 2 semanas.
• Os pacientes podem não requerer o uso concomitante de indutores fortes (por exemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina e erva de São João) ou moderados do CYP3A conhecidos (por exemplo, bosentana, efavirenz, modafinila). O período de washout necessário antes de iniciar o tratamento do estudo é de 5 semanas para enzalutamida ou fenobarbital e 3 semanas para outros agentes.