Testing av Olaparib og Temozolomid versus den vanlige behandlingen for uterin leiomyosarkom etter at kjemoterapi har sluttet å virke

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet leiomyosarkom av livmoropprinnelse, som etablert av stedet der pasienten ble registrert i studien. Sentral patologigjennomgang vil ikke forekomme.
• Metastatisk eller lokalt avansert og kirurgisk uoperabel sykdom, etter den behandlende utrederens vurdering.
• Pasienter må ha minst én lesjon som er målbar i henhold til responsevalueringskriterier i solide svulster (RECIST) versjon (v)1.1 for å være kvalifisert for studien.
• Kun kvinner i fertil alder, en negativ graviditetstest utført ≤ 7 dager før registrering er nødvendig.
• Alder >= 18 år.
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus =< 2.
• Pasienter må ha hatt tidligere progresjon på, eller intoleranse overfor, minst to tidligere linjer med systemisk terapi for avansert uLMS, hvorav den ene var en antracyklin (antracyklin monoterapi eller kombinasjon). Adjuvant kjemoterapi vil kvalifisere som en tidligere behandlingslinje. Endokrin behandling vil ikke kvalifisere som en tidligere behandlingslinje.
• Pasienter må ha kommet seg til baseline eller =< grad 1 per CTCAE versjon 5.0 fra toksisitet relatert til tidligere behandling, med mindre bivirkninger er klinisk ikke-signifikante og/eller stabile ved støttende behandling, med unntak av fatigue (som må være =< grad 2 ), alopecia og/eller endokrinopatier relatert til tidligere immunterapi som kontrolleres med hormonerstatning.
• Pasienter må ha fullført all tidligere behandling mot kreft, inkludert stråling, =< 28 dager før registrering.
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1500/mm^3 (innen =< 28 dager før registrering)
• Blodplateantall >= 100 000/mm^3 (innen =< 28 dager før registrering).

• Kreatinin =< 1,5 * øvre normalgrense (ULN) (innen =< 28 dager før registrering).

  * Hvis kreatinin > 1,5 * ULN, må kreatininclearance (CrCl) være > 50 ml/min, i henhold til Cockcroft-Gault-metoden.

• Hemoglobin >= 9 g/dL (innen =< 28 dager før registrering).

  * Ingen transfusjoner =< 14 dager før syklus 1 dag 1 (C1D1).

• Totalt bilirubin =< 1,5 x ULN (innen =< 28 dager før registrering).

  * Hvis dokumentert Gilberts: =< 2,0 x ULN.

• Aspartataminotransferase/alaninaminotransferase (AST/ALT) =< 3 x ULN (innen =< 28 dager før registrering).
• For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert.
• Pasienter med en historie med hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon må ha blitt behandlet og helbredet. For pasienter med HCV-infeksjon som for tiden er på behandling, er de kvalifisert hvis de har en uoppdagelig HCV-virusmengde.
• HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med upåviselig viral belastning innen 6 måneder er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien.
• Pasienter med sentralnervesystem (CNS)/leptomeningeal sykdom må ha gjennomgått definitiv behandling, ikke ha bevis for progresjon i sentralnervesystemet ved oppfølgingsavbildning utført minst 4 uker etter at den sentralnervebaserte behandlingen er fullført, og være fri for alle steroider. å være kvalifisert.
• Pasienter må kunne svelge orale medisiner.
• For å gjennomføre det obligatoriske pasientgjennomførte tiltaket må deltakerne kunne snakke og/eller lese engelsk og spansk.
• For alle pasienter, før randomisering og som en del av kvalifisering, må utrederen velge midlet som pasienten vil motta dersom det ble tildelt utforskerens valgarm, før randomisering. Pasienten må oppfylle alle kvalifikasjonskriterier for det midlet under screening og før randomisering.
• Pasienter uten sentral venøs tilgang må være villige til å gjennomgå plassering av sentral venøs tilgang (dvs. port eller perifert innsatt sentralkateterlinje (PICC), per institusjonspraksis). hvis den er tildelt etterforskerens valgarm og hvis etterforskeren har til hensikt å behandle pasienten med trabectedin. Siden skal kunne plassere sentral venøs tilgang innen 10 dager etter registrering/randomisering.
• For å gjennomføre det obligatoriske pasientgjennomførte tiltaket må deltakerne kunne snakke og/eller lese engelsk og spansk
• For alle pasienter, før randomisering og som en del av kvalifisering, må utrederen velge midlet som pasienten vil motta dersom det ble tildelt utforskerens valgarm, før randomisering. Pasienten må oppfylle alle kvalifikasjonskriterier for det midlet under screening og før randomisering. Pasienter uten sentral venøs tilgang må være villige til å gjennomgå plassering av sentral venøs tilgang (dvs. port eller perifert innsatt sentralkateterlinje [PICC], i henhold til institusjonspraksis). hvis den er tildelt etterforskerens valgarm og hvis etterforskeren har til hensikt å behandle pasienten med trabectedin. Siden skal kunne plassere sentral venøs tilgang innen 10 dager etter registrering/randomisering

Eksklusjonskriterier:• Ikke gravid og ikke ammende, fordi denne studien involverer midler som har kjente genotoksiske, mutagene og teratogene effekter. Derfor, kun for kvinner i fertil alder, kreves en negativ graviditetstest utført =< 7 dager før registrering.

• Pasienter kan ikke ha mottatt tidligere behandling med noen PARP-hemmer, temozolomid eller dacarbazin (IV-analog av temozolomid).
• Pasienter kan ikke ha hatt tidligere behandling med minst ett av midlene inkludert i utforskerens valgarm: trabectedin eller pazopanib. Hvis pasienten har hatt tidligere behandling med ett av disse midlene, må de tildeles den andre agenten for utrederens valg. Det vil si at pasienter som tidligere har fått pazopanib må tilordnes trabectedin, og pasienter som tidligere har fått trabectedin må tildeles pazopanib.
• Pasienter kan ikke ha gjennomgått større operasjoner (relatert eller ikke relatert til deres kreftdiagnose) =< 28 dager etter registrering. Personer med klinisk relevante pågående komplikasjoner fra tidligere operasjon er ikke kvalifisert.
• Pasienter kan ikke ha ukontrollert hypertensjon definert som et blodtrykk (BP) > 150/90 ved to påfølgende vurderinger i løpet av screeningsperioden. Hvis en pasient viser seg å ha et BP > 150/90 ved to påfølgende vurderinger i løpet av screeningsperioden, kan pasienten startes med et antihypertensivt regime, og vil bli vurdert som kvalifisert hvis to påfølgende målinger utføres og BP er = < 150/90.
• Pasienter har kanskje ikke en ukontrollert ventrikulær arytmi eller nylig (innen 3 måneder) hjerteinfarkt.
• I tillegg til det ovennevnte, bør pasienter med kjent historie eller aktuelle symptomer på hjertesykdom, eller historie med behandling med kardiotoksiske midler, ha en klinisk risikovurdering av hjertefunksjon ved bruk av New York Heart Association Functional Classification. For å være kvalifisert, bør pasienter være klasse 2B eller bedre
• Pasienter har kanskje ikke en historie med aktiv eller uavklart: perforasjon, abscess eller fistel innen 28 dager før registrering (enten klinisk eller radiografisk).
• Pasienter må ikke ha myelodysplastisk syndrom (MDS)/akutt myeloid leukemi (AML) eller en historie med funn av benmargsbiopsi på noe tidspunkt i samsvar med MDS og/eller AML.
• Pasienter må ikke ha en ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ukontrollert alvorlig anfallsforstyrrelse, ustabil ryggmargskompresjon, superior vena cava syndrom, omfattende interstitiell bilateral lungesykdom ved høyoppløselig computertomografi (HRCT) skanning eller andre forhold som vil begrense overholdelse av studiekrav.
• Pasienter trenger kanskje ikke samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP.flox.cin. flukonazol, verapamil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 2 uker.
• Pasienter trenger kanskje ikke samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-indusere (f.eks. bosentan, efavirenz, modafinil). Den nødvendige utvaskingsperioden før start av studiebehandling er 5 uker for enzalutamid eller fenobarbital og 3 uker for andre midler.