Testare Olaparib e Temozolomide rispetto al normale trattamento per il leiomiosarcoma uterino dopo che la chemioterapia ha smesso di funzionare

Criterio di inclusione:

• Leiomiosarcoma di origine uterina confermato istologicamente, come stabilito dal sito che ha arruolato la paziente in studio. La revisione della patologia centrale non si verificherà.
• Malattia metastatica o localmente avanzata e non resecabile chirurgicamente, secondo il parere del ricercatore curante.
• I pazienti devono avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) versione (v) 1.1 per essere ammessi allo studio.
• Solo donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo eseguito ≤ 7 giorni prima della registrazione.
• Età >= 18 anni.
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2.
• I pazienti devono aver avuto una precedente progressione o intolleranza ad almeno due precedenti linee di terapia sistemica per uLMS avanzato, una delle quali era un'antraciclina (antraciclina in monoterapia o combinazione). La chemioterapia adiuvante si qualificherà come linea di trattamento precedente. Il trattamento endocrino non si qualificherà come linea di trattamento precedente.
• I pazienti devono essersi ripresi al basale o =< grado 1 secondo CTCAE versione 5.0 dalla tossicità correlata a qualsiasi trattamento precedente, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto, ad eccezione dell'affaticamento (che deve essere =< grado 2 ), alopecia e/o endocrinopatie correlate a una precedente immunoterapia che sono controllate con la sostituzione ormonale.
• I pazienti devono aver completato tutti i precedenti trattamenti antitumorali, comprese le radiazioni, =<28 giorni prima della registrazione.
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3 (entro =< 28 giorni prima della registrazione)
• Conta piastrinica >= 100.000/mm^3 (entro =< 28 giorni prima della registrazione).

• Creatinina =<1,5 * limite superiore della norma (ULN) (entro =<28 giorni prima della registrazione).

  * Se la creatinina > 1,5 * ULN, la clearance della creatinina (CrCl) deve essere > 50 mL/min, secondo il metodo Cockcroft-Gault.

• Emoglobina >= 9 g/dL (entro =< 28 giorni prima della registrazione).

  * Nessuna trasfusione =< 14 giorni prima del ciclo 1 giorno 1 (C1D1).

• Bilirubina totale =<1,5 x ULN (entro =<28 giorni prima della registrazione).

  * Se documentata Gilbert's: =< 2.0 x ULN.

• Aspartato aminotransferasi/alanina aminotransferasi (AST/ALT) =<3 x ULN (entro =<28 giorni prima della registrazione).
• Per i pazienti con evidenza di infezione da epatite cronica B (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata.
• I pazienti con una storia di infezione da virus dell'epatite C (HCV) devono essere stati trattati e curati. Per i pazienti con infezione da HCV che sono attualmente in trattamento, sono ammissibili se hanno una carica virale HCV non rilevabile.
• I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento non hanno il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale sono eleggibili per questo studio.
• I pazienti con malattia del sistema nervoso centrale (SNC)/leptomeningea devono essere stati sottoposti a trattamento definitivo, non avere evidenza di progressione del SNC all'imaging di follow-up eseguito almeno 4 settimane dopo il completamento della terapia diretta al SNC ed essere senza steroidi, al fine essere eleggibile.
• I pazienti devono essere in grado di deglutire i farmaci per via orale.
• Per completare la misura obbligatoria completata dal paziente, i partecipanti devono essere in grado di parlare e/o leggere inglese e spagnolo.
• Per tutti i pazienti, prima della randomizzazione e come parte dell'idoneità, lo sperimentatore deve selezionare l'agente che il paziente riceverebbe se assegnato al braccio scelto dallo sperimentatore, prima della randomizzazione. Il paziente deve soddisfare tutti i criteri di ammissibilità per quell'agente durante lo screening e prima della randomizzazione.
• I pazienti senza accesso venoso centrale devono essere disposti a sottoporsi a posizionamento di accesso venoso centrale (ad es. porta o linea del catetere centrale inserito perifericamente (PICC), secondo la pratica istituzionale). se assegnato al braccio scelto dallo sperimentatore e se lo sperimentatore intende trattare il paziente con trabectedina. Il sito deve essere in grado di posizionare l'accesso venoso centrale entro 10 giorni dalla registrazione/randomizzazione.
• Per completare la misura obbligatoria completata dal paziente, i partecipanti devono essere in grado di parlare e/o leggere inglese e spagnolo
• Per tutti i pazienti, prima della randomizzazione e come parte dell'idoneità, lo sperimentatore deve selezionare l'agente che il paziente riceverebbe se assegnato al braccio scelto dallo sperimentatore, prima della randomizzazione. Il paziente deve soddisfare tutti i criteri di ammissibilità per quell'agente durante lo screening e prima della randomizzazione. I pazienti senza accesso venoso centrale devono essere disposti a sottoporsi a posizionamento di accesso venoso centrale (ad es. porta o linea del catetere centrale inserito perifericamente [PICC], secondo la pratica istituzionale). se assegnato al braccio scelto dallo sperimentatore e se lo sperimentatore intende trattare il paziente con trabectedina. Il sito deve essere in grado di posizionare l'accesso venoso centrale entro 10 giorni dalla registrazione/randomizzazione

Criteri di esclusione: • Non incinta e non allatta, perché questo studio coinvolge agenti che hanno effetti genotossici, mutageni e teratogeni noti. Pertanto, solo per le donne in età fertile, è richiesto un test di gravidanza negativo eseguito = < 7 giorni prima della registrazione

• I pazienti potrebbero non aver ricevuto un trattamento precedente con alcun inibitore di PARP, temozolomide o dacarbazina (analogo EV della temozolomide).
• I pazienti potrebbero non aver ricevuto in precedenza un trattamento con almeno uno degli agenti inclusi nel braccio scelto dallo sperimentatore: trabectedina o pazopanib. Se il paziente ha avuto un precedente trattamento con uno di questi agenti, deve essere assegnato all'altro agente a scelta dello sperimentatore. Cioè, i pazienti che hanno ricevuto in precedenza pazopanib devono essere assegnati a trabectedina e i pazienti che hanno ricevuto in precedenza trabectedina devono essere assegnati a pazopanib.
• I pazienti potrebbero non essere stati sottoposti a chirurgia maggiore (correlata o non correlata alla loro diagnosi di cancro) = < 28 giorni dalla registrazione. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• I pazienti potrebbero non avere ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) > 150/90 in due valutazioni consecutive durante il periodo di screening. Se un paziente risulta avere una PA > 150/90 in due valutazioni consecutive durante il periodo di screening, il paziente può iniziare un regime antipertensivo e sarà considerato idoneo se vengono eseguite due misurazioni successive e la PA è = < 150/90.
• I pazienti possono non avere un'aritmia ventricolare incontrollata o un infarto del miocardio recente (entro 3 mesi).
• In aggiunta a quanto sopra, i pazienti con anamnesi nota o sintomi attuali di malattia cardiaca, o anamnesi di trattamento con agenti cardiotossici, devono essere sottoposti a una valutazione clinica del rischio della funzione cardiaca utilizzando la classificazione funzionale della New York Heart Association. Per essere idonei, i pazienti devono essere di classe 2B o superiore
• I pazienti potrebbero non avere una storia attiva o irrisolta: perforazione, ascesso o fistola nei 28 giorni precedenti la registrazione (clinicamente o radiograficamente).
• I pazienti non devono avere la sindrome mielodisplastica (MDS)/leucemia mieloide acuta (AML) o una storia di reperti bioptici del midollo osseo in qualsiasi momento coerenti con MDS e/o AML.
• I pazienti non devono avere una malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, disturbo convulsivo maggiore non controllato, compressione instabile del midollo spinale, sindrome della vena cava superiore, estesa malattia polmonare interstiziale bilaterale alla tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) o qualsiasi altra condizione che limiterebbe la conformità ai requisiti di studio.
• I pazienti potrebbero non richiedere l'uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem , fluconazolo, verapamil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 2 settimane.
• I pazienti potrebbero non richiedere l'uso concomitante di induttori noti forti (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil). Il periodo di sospensione richiesto prima dell'inizio del trattamento in studio è di 5 settimane per enzalutamide o fenobarbital e di 3 settimane per altri agenti.