Milciclib en association avec la gemcitabine dans le NSCLC avancé

Critère d'intégration:

• CBNPC histologiquement confirmé avec une mutation KRAS G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V ou G13D associée, ou toute mutation KRAS pathogène autre que G12C, telle que déterminée par un laboratoire approuvé par le promoteur
• Patients masculins ou féminins âgés d'au moins 18 ans
• Maladie avancée non résécable récurrente ou métastatique ne pouvant pas être traitée localement par chirurgie ou radiothérapie
• Progression documentée de la maladie après au moins une ligne de traitement SoC antérieur
• Présence d'une maladie mesurable sur la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique (IRM) telle que définie par RECIST v1.1. Une lésion précédemment irradiée peut être considérée comme une lésion cible si elle progresse clairement
• Traitement anticancéreux systémique antérieur terminé ≥ 3 semaines, chirurgie majeure ≥ 2 semaines et radiothérapie ≥ 4 semaines avant l'inscription à l'étude
• Tout effet indésirable d'une intervention chirurgicale, d'une radiothérapie ou d'un traitement antinéoplasique antérieur doit s'être amélioré au grade 1 ou moins au moment de l'inscription
• Statut de performance ECOG 0-2 au moment de l'inscription
• Espérance de vie d'au moins 12 semaines

• Fonction adéquate de la moelle osseuse, attestée par le respect de toutes les exigences suivantes :

  • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1500 cellules/μL sans utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques au cours des 2 dernières semaines avant le dépistage
  • Numération plaquettaire 100 000 cellules / μL sans recours à la transfusion de plaquettes au cours des 2 dernières semaines avant le dépistage
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans utilisation de transfusion de globules rouges (GR) au cours des 2 dernières semaines avant le dépistage

• Fonction hépatique adéquate attestée par le respect de toutes les exigences suivantes :

  • Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN), sauf si elle est explicitement liée à un syndrome de Gilbert documenté
  • Aspartate aminotransférase (AST), alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3 × LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors ≤ 5 × LSN est autorisé
  • Fonction rénale adéquate comme en témoigne un débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 de surface corporelle.
• Les patientes en âge de procréer (FCBP) doivent présenter un test de grossesse sérique négatif et doivent accepter d'utiliser des mesures de contraception adéquates pendant la durée de l'étude et jusqu'à 3 mois après la fin de la dernière dose du médicament à l'étude. Les patientes qui allaitent doivent accepter d'arrêter l'allaitement depuis le début du traitement à l'étude jusqu'à 1 mois après la fin du traitement. L'absence de potentiel de procréation est indiquée par > 12 mois sans règles, ou après une stérilité chirurgicale, ou comme indiqué par la concentration de l'hormone folliculo-stimulante (FSH).
• Les patients de sexe masculin doivent être chirurgicalement stériles ou accepter d'utiliser une méthode de contraception à double barrière ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle avec un FCBP à partir de la première dose de traitement et jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude. Les patients masculins doivent également accepter de s'abstenir de don, de stockage ou de mise en banque de sperme pendant ces mêmes périodes.
• Le patient est disposé et capable de se conformer aux exigences du protocole d'étude.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par sotorasib ou tout agent expérimental ciblé anti-KRAS, et/ou traitement antérieur par gemcitabine
• Mutation KRAS G12C documentée et non traitée auparavant par le sotorasib
• Affections rétiniennes existantes de grade 2 ou supérieur (par exemple, déchirure rétinienne, exsudat, hémorragie)
• Affection neurologique existante de grade 2 ou supérieur (tremblements, ataxie, hypotension, confusion)

• Maladies intercurrentes importantes et/ou l'un des éléments suivants :

  • Ulcère peptique actif non contrôlé
  • Troubles convulsifs non contrôlés
  • Métastases actives et non contrôlées du SNC (indiquées par des symptômes cliniques, un œdème cérébral, un besoin en corticostéroïdes et/ou anticonvulsivants ou une maladie évolutive) ; pour les métastases contrôlées du SNC, le patient doit avoir cessé de prendre des corticostéroïdes pendant au moins 14 jours ou recevoir une dose décroissante ou stable de corticostéroïdes à une dose maximale de 12 mg/jour d'équivalent de prednisone, sans preuve manifeste de déficits neurologiques importants avant l'inscription
• Anomalies significatives de la conduction cardiaque, y compris syndrome QT prolongé familial connu, ou QTcF de dépistage > 480 msec
• Symptômes d'insuffisance cardiaque congestive Grade 2 ou supérieur
• Infection bactérienne, fongique ou virale active et non contrôlée ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait compromettre la participation du patient à l'étude
• Antécédents connus de difficulté à avaler, de malabsorption ou d'autres conditions pouvant réduire l'absorption du produit
• Diarrhée chronique de grade ≥ 2
• Présence ou antécédents de toute autre tumeur maligne active dans les 2 ans autre qu'un antécédent de carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau correctement traité, ou tout carcinome in situ correctement traité
• Infection active connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC). L'hépatite B active est définie comme un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ou une immunoglobuline (Ig)M anticorps anti-hépatite B (anti-HBc) positif avec ou sans ADN du VHB positif. L'hépatite C active est définie comme un ARN du VHC positif et/ou un anticorps anti-VHC. Test de dépistage du VIH conformément aux pratiques locales et aux directives réglementaires locales
• Patiente enceinte ou allaitante au moment de l'inscription
• Toute autre condition médicale ou sociale jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec la capacité d'un patient à coopérer et à participer à l'étude ou à interférer avec l'interprétation des résultats.