Milciclib i kombination med gemcitabin ved avanceret NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet NSCLC med en associeret G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V eller G13D KRAS-mutation, eller enhver anden patogen KRAS-mutation end G12C, som bestemt af et sponsorgodkendt laboratorium
• Mandlige eller kvindelige patienter på mindst 18 år
• Avanceret inoperabel tilbagevendende eller metastatisk sygdom, der ikke er modtagelig for lokal behandling med kirurgi eller strålebehandling
• Dokumenteret sygdomsprogression efter mindst én linje med tidligere SoC-behandling
• Tilstedeværelse af målbar sygdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) scanning som defineret af RECIST v1.1. En tidligere bestrålet læsion kan betragtes som en mållæsion, hvis den er tydeligt fremadskridende
• Tidligere systemisk kræftbehandling afsluttet ≥ 3 uger, større operation ≥ 2 uger og strålebehandling ≥ 4 uger før studieindskrivning
• Eventuelle bivirkninger fra tidligere kirurgi, strålebehandling eller antineoplastisk behandling skal være forbedret til grad 1 eller mindre ved indskrivningstidspunktet
• ECOG præstationsstatus 0-2 på tidspunktet for tilmelding
• Forventet levetid mindst 12 uger

• Tilstrækkelig knoglemarvsfunktion som dokumenteret ved at opfylde alle følgende krav:

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1500 celler/μL uden brug af hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for de sidste 2 uger før screening
  • Blodpladetal 100.000 celler/μL uden brug af blodpladetransfusion inden for de sidste 2 uger før screening
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden brug af røde blodlegemer (RBC) transfusion inden for de sidste 2 uger før screening

• Tilstrækkelig leverfunktion som dokumenteret ved at opfylde alle følgende krav:

  • Serum total bilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN), medmindre det udtrykkeligt er relateret til dokumenteret Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; hvis levermetastaser er til stede, er ≤ 5 × ULN tilladt
  • Tilstrækkelig nyrefunktion som påvist af en estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 kropsoverfladeareal.
• Kvindelige patienter i den fødedygtige alder (FCBP) skal fremvise en negativ serumgraviditetstest og skal acceptere at anvende passende præventionsforanstaltninger under undersøgelsens varighed og indtil 3 måneder efter afslutningen af ​​sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Kvindelige patienter, der ammer, skal acceptere at stoppe amningen fra start af undersøgelsesbehandlingen indtil 1 måned efter endt behandling. Manglende fertilitet er angivet ved > 12 måneder uden menstruation, eller efter kirurgisk sterilitet, eller som angivet ved follikelstimulerende hormon (FSH) koncentration.
• Mandlige patienter skal være kirurgisk sterile eller acceptere at bruge en dobbeltbarriere-præventionsmetode eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet med en FCBP, der starter ved den første behandlingsdosis og indtil 3 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Mandlige patienter skal også acceptere at afholde sig fra sæddonation, opbevaring eller bankvirksomhed i de samme tidsperioder.
• Patienten er villig og i stand til at overholde kravene i undersøgelsesprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med sotorasib eller ethvert eksperimentelt anti-KRAS-målrettet middel og/eller tidligere behandling med gemcitabin
• Dokumenteret KRAS G12C mutation og tidligere ubehandlet med sotorasib
• Eksisterende grad 2 eller højere retinale tilstande (f.eks. retinal tåre, ekssudat, blødning)
• Eksisterende grad 2 eller højere neurologisk tilstand (tremor, ataksi, hypotension, forvirring)

• Betydelige interkurrente sygdomme og/eller nogen af ​​følgende:

  • Aktiv ukontrolleret mavesår
  • Ukontrollerede anfaldsforstyrrelser
  • Aktive og ukontrollerede CNS-metastaser (indikeret ved kliniske symptomer, cerebralt ødem, behov for kortikosteroider og/eller antikonvulsiva eller progressiv sygdom); for kontrollerede CNS-metastaser bør patienten have været ude af kortikosteroider i mindst 14 dage eller på en aftagende eller stabil dosis af kortikosteroider med en maksimal dosis på 12 mg/dag prednison-ækvivalent, uden åbenlyse tegn på signifikante neurologiske mangler før indskrivning
• Betydelige hjerteledningsabnormiteter, herunder kendt familiært forlænget QT-syndrom eller screening QTcF > 480 msek.
• Symptomer på kongestiv hjertesvigt Grad 2 eller højere
• Aktiv, ukontrolleret bakteriel, svampe- eller virusinfektion eller en uforklarlig feber > 38,5°C, som efter investigators mening kan kompromittere patientens deltagelse i undersøgelsen
• Kendt historie med synkebesvær, malabsorption eller andre tilstande, der kan reducere absorptionen af ​​produktet
• Kronisk grad ≥ 2 diarré
• Tilstedeværelse eller anamnese med enhver anden aktiv malignitet inden for 2 år, bortset fra en anamnese med tilstrækkeligt behandlet basal- eller pladecellekarcinom i huden, eller ethvert tilstrækkeligt behandlet in situ-karcinom
• Aktivt kendt humant immundefektvirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) eller hepatitis C-virus (HCV) infektion. Aktiv hepatitis B er defineret som positivt hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) eller immunglobulin (Ig)M hepatitis B kerneantistof (anti-HBc) med eller uden positivt HBV DNA. Aktiv hepatitis C er defineret som positivt HCV RNA og/eller anti-HCV antistof. HIV-test i henhold til lokal praksis og lokale lovgivningsmæssige retningslinjer
• Kvindelig patient, der er gravid eller ammer på tidspunktet for indskrivningen
• Enhver anden medicinsk eller social tilstand, som efterforskeren anser for at kunne forstyrre en patients evne til at samarbejde og deltage i undersøgelsen eller forstyrre fortolkningen af ​​resultaterne.