Milciclib in Kombination mit Gemcitabin bei fortgeschrittenem NSCLC

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes NSCLC mit einer assoziierten G12A-, G12D-, G12F-, G12R-, G12S-, G12V- oder G13D-KRAS-Mutation oder einer anderen pathogenen KRAS-Mutation als G12C, wie von einem vom Sponsor zugelassenen Labor bestimmt
• Männliche oder weibliche Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren
• Fortgeschrittene, nicht resezierbare rezidivierende oder metastasierte Erkrankung, die einer lokalen Behandlung durch Operation oder Strahlentherapie nicht zugänglich ist
• Dokumentierter Krankheitsverlauf nach mindestens einer vorherigen SoC-Therapielinie
• Vorhandensein einer messbaren Krankheit bei Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß Definition von RECIST v1.1. Eine zuvor bestrahlte Läsion kann als Zielläsion angesehen werden, wenn sie deutlich fortschreitet
• Vorherige systemische Krebsbehandlung abgeschlossen ≥ 3 Wochen, größere Operation ≥ 2 Wochen und Strahlentherapie ≥ 4 Wochen vor Studieneinschluss
• Alle Nebenwirkungen von früheren Operationen, Strahlentherapien oder antineoplastischen Therapien müssen sich zum Zeitpunkt der Aufnahme auf Grad 1 oder weniger gebessert haben
• ECOG-Leistungsstatus 0-2 zum Zeitpunkt der Einschreibung
• Lebenserwartung mindestens 12 Wochen

• Angemessene Knochenmarkfunktion, nachgewiesen durch die Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1500 Zellen/μl ohne Verwendung von hämatopoetischen Wachstumsfaktoren innerhalb der letzten 2 Wochen vor dem Screening
  • Thrombozytenzahl 100.000 Zellen/μl ohne Thrombozytentransfusion innerhalb der letzten 2 Wochen vor dem Screening
  • Hämoglobin ≥ 9 g/dL ohne Verwendung einer Transfusion roter Blutkörperchen (RBC) innerhalb der letzten 2 Wochen vor dem Screening

• Angemessene Leberfunktion, nachgewiesen durch die Erfüllung aller folgenden Anforderungen:

  • Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, es besteht ein ausdrücklicher Zusammenhang mit einem dokumentierten Gilbert-Syndrom
  • Aspartat-Aminotransferase (AST), Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; bei Vorliegen von Lebermetastasen ist ≤ 5 × ULN zulässig
  • Angemessene Nierenfunktion, nachgewiesen durch eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 Körperoberfläche.
• Patientinnen im gebärfähigen Alter (FCBP) müssen sich mit einem negativen Serum-Schwangerschaftstest vorstellen und sich bereit erklären, angemessene Empfängnisverhütungsmaßnahmen für die Dauer der Studie und bis 3 Monate nach dem Ende der letzten Dosis des Studienmedikaments anzuwenden. Stillende Patientinnen müssen zustimmen, das Stillen ab Beginn der Studienbehandlung bis 1 Monat nach Behandlungsende einzustellen. Mangelndes gebärfähiges Potenzial wird angezeigt durch > 12 Monate ohne Menstruation oder nach chirurgischer Sterilität oder wie durch die Konzentration des follikelstimulierenden Hormons (FSH) angezeigt.
• Männliche Patienten müssen chirurgisch steril sein oder sich bereit erklären, eine Doppelbarrieren-Verhütungsmethode anzuwenden oder heterosexuelle Aktivitäten mit einem FCBP ab der ersten Behandlungsdosis und bis 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu unterlassen. Männliche Patienten müssen auch zustimmen, während dieser Zeiträume auf Samenspende, -speicherung oder -banking zu verzichten.
• Der Patient ist bereit und in der Lage, die Anforderungen des Studienprotokolls einzuhalten.

Ausschlusskriterien:

• Vorherige Behandlung mit Sotorasib oder einem experimentellen, gegen KRAS gerichteten Wirkstoff und/oder vorherige Behandlung mit Gemcitabin
• Dokumentierte KRAS G12C-Mutation und zuvor unbehandelt mit Sotorasib
• Bestehende Netzhauterkrankungen Grad 2 oder höher (z. B. Netzhautriss, Exsudat, Blutung)
• Bestehende neurologische Erkrankung Grad 2 oder höher (Tremor, Ataxie, Hypotonie, Verwirrtheit)

• Signifikante interkurrente Erkrankungen und/oder eine der folgenden:

  • Aktive unkontrollierte Magengeschwüre
  • Unkontrollierte Anfallsleiden
  • Aktive und unkontrollierte ZNS-Metastasen (angezeigt durch klinische Symptome, zerebrales Ödem, Bedarf an Kortikosteroiden und/oder Antikonvulsiva oder fortschreitende Erkrankung); Bei kontrollierten ZNS-Metastasen sollte der Patient mindestens 14 Tage lang keine Kortikosteroide oder eine ausschleichende oder stabile Dosis von Kortikosteroiden mit einer Höchstdosis von 12 mg/Tag Prednison-Äquivalent erhalten haben, ohne offensichtliche Anzeichen signifikanter neurologischer Defizite vor der Aufnahme
• Signifikante kardiale Erregungsleitungsstörungen, einschließlich bekanntes familiäres verlängertes QT-Syndrom oder Screening-QTcF > 480 ms
• Symptome einer dekompensierten Herzinsuffizienz Grad 2 oder höher
• Aktive, unkontrollierte Bakterien-, Pilz- oder Virusinfektion oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C, das nach Ansicht des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie beeinträchtigen könnte
• Bekannte Vorgeschichte von Schluckbeschwerden, Malabsorption oder anderen Zuständen, die die Resorption des Produkts beeinträchtigen können
• Chronischer Durchfall Grad ≥ 2
• Vorhandensein oder Vorgeschichte einer anderen aktiven Malignität innerhalb von 2 Jahren außer einer Vorgeschichte eines angemessen behandelten Basal- oder Plattenepithelkarzinoms der Haut oder eines angemessen behandelten In-situ-Karzinoms
• Aktive bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV). Aktive Hepatitis B ist definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) oder Immunglobulin (Ig)M-Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) mit oder ohne positive HBV-DNA. Aktive Hepatitis C ist definiert als positive HCV-RNA und/oder Anti-HCV-Antikörper. HIV-Test gemäß örtlicher Praxis und örtlicher behördlicher Vorschriften
• Patientin, die zum Zeitpunkt der Einschreibung schwanger ist oder stillt
• Jeder andere medizinische oder soziale Zustand, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fähigkeit eines Patienten zur Zusammenarbeit und Teilnahme an der Studie oder die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen könnte.