Milciclib in combinazione con gemcitabina nel NSCLC avanzato

Criterio di inclusione:

• NSCLC confermato istologicamente con una mutazione KRAS G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V o G13D associata o qualsiasi mutazione KRAS patogena diversa da G12C, come determinato da un laboratorio approvato dallo Sponsor
• Pazienti di sesso maschile o femminile di almeno 18 anni di età
• Malattia avanzata non resecabile ricorrente o metastatica non suscettibile di trattamento locale con chirurgia o radioterapia
• Progressione della malattia documentata dopo almeno una linea di precedente terapia SoC
• Presenza di malattia misurabile alla tomografia computerizzata (TC) o alla risonanza magnetica (MRI) come definito da RECIST v1.1. Una lesione precedentemente irradiata può essere considerata una lesione bersaglio se chiaramente in progressione
• Precedente trattamento antitumorale sistemico completato ≥ 3 settimane, chirurgia maggiore ≥ 2 settimane e radioterapia ≥ 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio
• Eventuali effetti avversi derivanti da precedenti interventi chirurgici, radioterapia o terapia antineoplastica devono essere migliorati al grado 1 o inferiore al momento dell'arruolamento
• Performance status ECOG 0-2 al momento dell'arruolamento
• Aspettativa di vita di almeno 12 settimane

• Adeguata funzionalità del midollo osseo, come evidenziato dal rispetto di tutti i seguenti requisiti:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500 cellule/μL senza l'uso di fattori di crescita ematopoietici nelle ultime 2 settimane prima dello screening
  • Conta piastrinica 100.000 cellule/μL senza l'uso di trasfusioni piastriniche nelle ultime 2 settimane prima dello screening
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL senza l'uso di trasfusioni di globuli rossi (RBC) nelle ultime 2 settimane prima dello screening

• Adeguata funzionalità epatica come evidenziato dal rispetto di tutti i seguenti requisiti:

  • Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN), a meno che non sia esplicitamente correlato alla sindrome di Gilbert documentata
  • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3 × ULN; se sono presenti metastasi epatiche, è consentito ≤ 5 × ULN
  • Funzionalità renale adeguata come evidenziato da una velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 di superficie corporea.
• Le pazienti di sesso femminile in età fertile (FCBP) devono presentare un test di gravidanza su siero negativo e devono accettare di utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite per la durata dello studio e fino a 3 mesi dopo la fine dell'ultima dose del farmaco in studio. Le pazienti di sesso femminile che allattano devono accettare di interrompere l'allattamento al seno dall'inizio del trattamento in studio fino a 1 mese dopo la fine del trattamento. La mancanza di potenziale fertile è indicata da > 12 mesi senza mestruazioni, o dopo sterilità chirurgica, o come indicato dalla concentrazione dell'ormone follicolo-stimolante (FSH).
• I pazienti di sesso maschile devono essere chirurgicamente sterili o accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera o astenersi dall'attività eterosessuale con un FCBP a partire dalla prima dose di trattamento e fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio. I pazienti di sesso maschile devono anche accettare di astenersi dalla donazione, conservazione o deposito di sperma durante questi stessi periodi di tempo.
• - Il paziente è disposto e in grado di rispettare i requisiti del protocollo di studio.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con sotorasib o qualsiasi agente sperimentale mirato anti-KRAS e/o precedente trattamento con gemcitabina
• Mutazione KRAS G12C documentata e precedentemente non trattata con sotorasib
• Condizioni retiniche esistenti di Grado 2 o superiore (ad es. lacerazione retinica, essudato, emorragia)
• Condizione neurologica esistente di Grado 2 o superiore (tremore, atassia, ipotensione, confusione)

• Malattie intercorrenti significative e/o una delle seguenti:

  • Ulcera peptica attiva non controllata
  • Disturbi convulsivi incontrollati
  • Metastasi del sistema nervoso centrale attive e non controllate (indicate da sintomi clinici, edema cerebrale, necessità di corticosteroidi e/o anticonvulsivanti o malattia progressiva); per le metastasi controllate del sistema nervoso centrale, il paziente deve essere stato senza corticosteroidi per almeno 14 giorni o con una dose ridotta o stabile di corticosteroidi a una dose massima di 12 mg/die di prednisone-equivalente, senza evidenza evidente di significativi deficit neurologici prima dell'arruolamento
• Anomalie significative della conduzione cardiaca, inclusa la sindrome del QT prolungato familiare nota o QTcF di screening > 480 msec
• Sintomi di insufficienza cardiaca congestizia Grado 2 o superiore
• Infezione batterica, fungina o virale attiva, incontrollata o febbre inspiegabile > 38,5°C che secondo l'opinione dello sperimentatore potrebbe compromettere la partecipazione del paziente allo studio
• Storia nota di difficoltà a deglutire, malassorbimento o altre condizioni che possono ridurre l'assorbimento del prodotto
• Diarrea cronica di grado ≥ 2
• Presenza o storia di qualsiasi altro tumore maligno attivo entro 2 anni diverso da una storia di carcinoma a cellule basali o squamose della pelle adeguatamente trattato o qualsiasi carcinoma in situ adeguatamente trattato
• Infezione attiva da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), virus dell'epatite B (HBV) o virus dell'epatite C (HCV) nota. L'epatite B attiva è definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg) o immunoglobulina (Ig)M anticorpo core dell'epatite B (anti-HBc) con o senza HBV DNA positivo. L'epatite C attiva è definita come HCV RNA positivo e/o anticorpo anti-HCV. Test HIV secondo la pratica locale e le linee guida normative locali
• Paziente di sesso femminile in gravidanza o in allattamento al momento dell'arruolamento
• Qualsiasi altra condizione medica o sociale ritenuta dallo sperimentatore suscettibile di interferire con la capacità di un paziente di collaborare e partecipare allo studio o interferire con l'interpretazione dei risultati.