Milciclib i kombination med gemcitabin vid avancerad NSCLC

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad NSCLC med en associerad G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V eller G13D KRAS-mutation, eller någon annan patogen KRAS-mutation än G12C, som bestämts av ett sponsorgodkänt laboratorium
• Manliga eller kvinnliga patienter som är minst 18 år gamla
• Avancerad inoperabel återkommande eller metastaserande sjukdom som inte är mottaglig för lokal behandling med kirurgi eller strålbehandling
• Dokumenterad sjukdomsprogression efter minst en rad av tidigare SoC-behandling
• Förekomst av mätbar sjukdom vid datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt definitionen av RECIST v1.1. En tidigare bestrålad lesion kan betraktas som en målskada om den utvecklas tydligt
• Tidigare systemisk anticancerbehandling avslutad ≥ 3 veckor, större operation ≥ 2 veckor och strålbehandling ≥ 4 veckor före studieregistrering
• Eventuella biverkningar från tidigare operation, strålbehandling eller antineoplastisk behandling måste ha förbättrats till grad 1 eller mindre vid tidpunkten för inskrivningen
• ECOG-prestandastatus 0-2 vid tidpunkten för registreringen
• Förväntad livslängd minst 12 veckor

• Tillräcklig benmärgsfunktion, vilket framgår av att uppfylla alla följande krav:

  • Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1500 celler/μL utan användning av hematopoetiska tillväxtfaktorer under de senaste 2 veckorna före screening
  • Trombocytantal 100 000 celler/μL utan användning av blodplättstransfusion under de senaste 2 veckorna före screening
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan användning av röda blodkroppar (RBC) transfusion under de senaste 2 veckorna före screening

• Tillräcklig leverfunktion som bevisas genom att uppfylla alla följande krav:

  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN), såvida det inte uttryckligen är relaterat till dokumenterat Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferas (AST), alaninaminotransferas (ALT) ≤ 3 × ULN; om levermetastaser är närvarande, är ≤ 5 × ULN tillåtet
  • Tillräcklig njurfunktion som framgår av en uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 kroppsyta.
• Kvinnliga patienter i fertil ålder (FCBP) måste presentera ett negativt serumgraviditetstest och måste gå med på att använda adekvata preventivmedel under studiens varaktighet och fram till 3 månader efter slutet av den sista dosen av studieläkemedlet. Kvinnliga patienter som ammar måste gå med på att sluta amma från början av studiebehandlingen till 1 månad efter avslutad behandling. Brist på fertil ålder indikeras av > 12 månader utan mens, eller efter kirurgisk sterilitet, eller som indikeras av follikelstimulerande hormon (FSH) koncentration.
• Manliga patienter måste vara kirurgiskt sterila eller samtycka till att använda en dubbelbarriär preventivmetod eller avstå från heterosexuell aktivitet med en FCBP med början vid den första behandlingen och fram till 3 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet. Manliga patienter måste också gå med på att avstå från spermiedonation, förvaring eller bankverksamhet under samma tidsperioder.
• Patienten är villig och kan följa kraven i studieprotokollet.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med sotorasib eller något experimentellt anti-KRAS riktat medel och/eller tidigare behandling med gemcitabin
• Dokumenterad KRAS G12C-mutation och tidigare obehandlad med sotorasib
• Befintliga grad 2 eller högre retinala tillstånd (t.ex. retinal tår, exsudat, blödning)
• Existerande neurologiskt tillstånd av grad 2 eller högre (tremor, ataxi, hypotoni, förvirring)

• Betydande interkurrenta sjukdomar och/eller något av följande:

  • Aktiv okontrollerad magsårsjukdom
  • Okontrollerade anfallsstörningar
  • Aktiva och okontrollerade CNS-metastaser (indikerat av kliniska symtom, cerebralt ödem, behov av kortikosteroider och/eller antikonvulsiva medel eller progressiv sjukdom); för kontrollerade CNS-metastaser bör patienten ha varit avstängd med kortikosteroider i minst 14 dagar eller på en avsmalnande eller stabil dos av kortikosteroider med en maximal dos på 12 mg/dag prednisonekvivalent, utan uppenbara tecken på signifikanta neurologiska underskott före inskrivning
• Signifikanta hjärtöverledningsstörningar, inklusive känt familjärt förlängt QT-syndrom, eller screening QTcF > 480 ms
• Symtom på kronisk hjärtsvikt Grad 2 eller högre
• Aktiv, okontrollerad bakterie-, svamp- eller virusinfektion eller oförklarad feber > 38,5°C som enligt utredarens åsikt kan äventyra patientens deltagande i studien
• Känd historia av svårigheter att svälja, malabsorption eller andra tillstånd som kan minska absorptionen av produkten
• Kronisk diarré av grad ≥ 2
• Närvaro eller historia av någon annan aktiv malignitet inom 2 år förutom en historia av adekvat behandlat basal- eller skivepitelcancer i huden, eller något adekvat behandlat in situ-karcinom
• Aktivt känt humant immunbristvirus (HIV), hepatit B-virus (HBV) eller hepatit C-virus (HCV) infektion. Aktiv hepatit B definieras som positivt hepatit B-ytantigen (HBsAg) eller immunglobulin (Ig)M hepatit B-kärnantikropp (anti-HBc) med eller utan positivt HBV-DNA. Aktiv hepatit C definieras som positiv HCV-RNA och/eller anti-HCV-antikropp. HIV-test enligt lokal praxis och lokala föreskrifter
• Kvinnlig patient som är gravid eller ammar vid tidpunkten för inskrivningen
• Alla andra medicinska eller sociala tillstånd som utredaren anser sannolikt störa en patients förmåga att samarbeta och delta i studien eller stör tolkningen av resultaten.