Милциклиб в комбинации с гемцитабином при распространенном НМРЛ

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденный НМРЛ с ассоциированной мутацией G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V или G13D KRAS или любой патогенной мутацией KRAS, отличной от G12C, как определено в лаборатории, одобренной спонсором
• Пациенты мужского или женского пола в возрасте не менее 18 лет
• Прогрессирующее нерезектабельное рецидивирующее или метастатическое заболевание, не поддающееся местному хирургическому или лучевому лечению.
• Задокументированное прогрессирование заболевания после как минимум одной линии предшествующей терапии SoC.
• Наличие поддающегося измерению заболевания на компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с определением RECIST v1.1. Ранее облученное поражение можно считать целевым поражением, если оно явно прогрессирует.
• Предшествующее системное противоопухолевое лечение завершено за ≥ 3 недель, обширная хирургия за ≥ 2 недель и лучевая терапия за ≥ 4 недель до включения в исследование
• Любые побочные эффекты от предыдущей операции, лучевой терапии или противоопухолевой терапии должны улучшиться до степени 1 или ниже к моменту зачисления.
• Статус производительности ECOG 0-2 на момент регистрации
• Ожидаемая продолжительность жизни не менее 12 недель

• Адекватная функция костного мозга подтверждается выполнением всех следующих требований:

  • Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500 клеток/мкл без использования гемопоэтических факторов роста в течение последних 2 недель перед скринингом
  • Количество тромбоцитов 100 000 клеток/мкл без использования переливания тромбоцитов в течение последних 2 недель перед скринингом
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания эритроцитарной массы (эритроцитов) в течение последних 2 недель перед скринингом

• Адекватная функция печени подтверждается выполнением всех следующих требований:

  • Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если только это явно не связано с документально подтвержденным синдромом Жильбера.
  • Аспартатаминотрансфераза (АСТ), аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3 × ВГН; при наличии метастазов в печени допускается ≤ 5 × ВГН
  • Адекватная функция почек, о чем свидетельствует расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 60 мл/мин/1,73. м2 площади поверхности тела.
• Женщины-пациенты детородного возраста (FCBP) должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность и должны согласиться на применение адекватных мер контроля над рождаемостью на время исследования и в течение 3 месяцев после окончания приема последней дозы исследуемого препарата. Кормящие женщины должны дать согласие на прекращение грудного вскармливания с начала исследуемого лечения до 1 месяца после окончания лечения. На отсутствие детородного потенциала указывают отсутствие менструаций > 12 месяцев, или после хирургического бесплодия, или концентрация фолликулостимулирующего гормона (ФСГ).
• Пациенты мужского пола должны быть хирургически стерильны или согласиться на использование метода двойного барьера контрацепции или воздерживаться от гетеросексуальной активности с FCBP, начиная с первой дозы лечения и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата. Пациенты мужского пола также должны согласиться воздерживаться от донорства, хранения или хранения спермы в те же периоды времени.
• Пациент желает и может соблюдать требования протокола исследования.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение соторасибом или любым экспериментальным таргетным препаратом против KRAS и/или предшествующее лечение гемцитабином
• Задокументированная мутация KRAS G12C и ранее не леченный соторасибом
• Существующие заболевания сетчатки 2 степени или выше (например, разрыв сетчатки, экссудат, кровоизлияние)
• Существующее неврологическое состояние 2 степени или выше (тремор, атаксия, гипотензия, спутанность сознания)

• Серьезные интеркуррентные заболевания и/или любое из следующего:

  • Активная неконтролируемая пептическая язва
  • Неконтролируемые судорожные припадки
  • Активные и неконтролируемые метастазы в ЦНС (на которые указывают клинические симптомы, отек головного мозга, потребность в кортикостероидах и/или противосудорожных препаратах или прогрессирующее заболевание); для контролируемых метастазов в ЦНС пациент должен был отказаться от кортикостероидов в течение по крайней мере 14 дней или на постепенно снижающейся или стабильной дозе кортикостероидов в максимальной дозе 12 мг/день, эквивалентной преднизолону, без явных признаков значительного неврологического дефицита до включения в исследование.
• Значительные нарушения сердечной проводимости, включая известный семейный синдром удлинения интервала QT или скрининговый QTcF > 480 мс
• Симптомы застойной сердечной недостаточности 2 степени или выше
• Активная, неконтролируемая бактериальная, грибковая или вирусная инфекция или необъяснимая лихорадка > 38,5°C, которая, по мнению исследователя, может поставить под угрозу участие пациента в исследовании.
• Известная история затрудненного глотания, мальабсорбции или других состояний, которые могут уменьшить абсорбцию продукта.
• Хроническая диарея ≥ 2 степени
• Наличие или история любого другого активного злокачественного новообразования в течение 2 лет, кроме истории адекватно леченной базально- или плоскоклеточной карциномы кожи или любой адекватно леченной карциномы in situ
• Активный известный вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), вирус гепатита В (ВГВ) или вирус гепатита С (ВГС). Активный гепатит В определяется как положительный поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) или иммуноглобулин (Ig) M ядра антитела гепатита В (анти-HBc) с или без положительной ДНК HBV. Активный гепатит С определяется как положительная РНК HCV и/или антитела к HCV. Тест на ВИЧ в соответствии с местной практикой и местными нормативными требованиями
• Женщина-пациентка, которая беременна или кормит грудью на момент регистрации
• Любое другое медицинское или социальное состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать пациенту сотрудничать и участвовать в исследовании или интерпретировать результаты.