Milciclib i kombinasjon med gemcitabin ved avansert NSCLC

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet NSCLC med en assosiert G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V eller G13D KRAS-mutasjon, eller enhver annen patogen KRAS-mutasjon enn G12C, som bestemt av et sponsorgodkjent laboratorium
• Mannlige eller kvinnelige pasienter over 18 år
• Avansert inoperabel tilbakevendende eller metastatisk sykdom som ikke er mottakelig for lokal behandling med kirurgi eller strålebehandling
• Dokumentert sykdomsprogresjon etter minst én linje med tidligere SoC-behandling
• Tilstedeværelse av målbar sykdom på computertomografi (CT) eller magnetisk resonansavbildning (MRI) som definert av RECIST v1.1. En tidligere bestrålt lesjon kan betraktes som en mållesjon hvis den er tydelig fremskritt
• Tidligere systemisk kreftbehandling fullført ≥ 3 uker, større operasjon ≥ 2 uker og strålebehandling ≥ 4 uker før studieregistrering
• Eventuelle bivirkninger fra tidligere kirurgi, strålebehandling eller antineoplastisk terapi må ha forbedret seg til grad 1 eller mindre ved registreringstidspunktet
• ECOG-ytelsesstatus 0-2 på registreringstidspunktet
• Forventet levealder minst 12 uker

• Tilstrekkelig benmargsfunksjon som dokumentert ved å oppfylle alle følgende krav:

  • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 celler/μL uten bruk av hematopoietiske vekstfaktorer i løpet av de siste 2 ukene før screening
  • Blodplateantall 100 000 celler/μL uten bruk av blodplatetransfusjon i løpet av de siste 2 ukene før screening
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten bruk av røde blodlegemer (RBC) transfusjon i løpet av de siste 2 ukene før screening

• Tilstrekkelig leverfunksjon som dokumentert ved å oppfylle alle følgende krav:

  • Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN), med mindre det er eksplisitt relatert til dokumentert Gilberts syndrom
  • Aspartataminotransferase (AST), alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; hvis levermetastaser er tilstede, er ≤ 5 × ULN tillatt
  • Tilstrekkelig nyrefunksjon som dokumentert ved en estimert glomerulær filtrasjonshastighet (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 kroppsoverflate.
• Kvinnelige pasienter i fertil alder (FCBP) må presentere en negativ serumgraviditetstest og må godta å bruke tilstrekkelig prevensjonstiltak under studiens varighet og inntil 3 måneder etter slutten av siste dose av studiemedikamentet. Kvinnelige pasienter som ammer må godta å slutte å amme fra start av studiebehandling til 1 måned etter avsluttet behandling. Mangel på fertilitet er indikert med > 12 måneder uten menstruasjon, eller etter kirurgisk sterilitet, eller som indikert av follikkelstimulerende hormon (FSH) konsentrasjon.
• Mannlige pasienter må være kirurgisk sterile eller godta å bruke en dobbelbarriere prevensjonsmetode eller avstå fra heteroseksuell aktivitet med en FCBP som starter ved første behandlingsdose og inntil 3 måneder etter siste dose av studiemedikamentet. Mannlige pasienter må også godta å avstå fra sæddonasjon, lagring eller banktjenester i løpet av de samme tidsperiodene.
• Pasienten er villig og i stand til å overholde kravene i studieprotokollen.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med sotorasib eller ethvert eksperimentelt anti-KRAS-målrettet middel, og/eller tidligere behandling med gemcitabin
• Dokumentert KRAS G12C mutasjon og tidligere ubehandlet med sotorasib
• Eksisterende grad 2 eller høyere retinale tilstander (f.eks. retinal rift, ekssudat, blødning)
• Eksisterende grad 2 eller høyere nevrologisk tilstand (tremor, ataksi, hypotensjon, forvirring)

• Betydelige samtidige sykdommer og/eller noen av følgende:

  • Aktiv ukontrollert magesårsykdom
  • Ukontrollerte anfallsforstyrrelser
  • Aktive og ukontrollerte CNS-metastaser (indikert ved kliniske symptomer, cerebralt ødem, behov for kortikosteroider og/eller antikonvulsiva, eller progressiv sykdom); for kontrollerte CNS-metastaser, bør pasienten ha vært fri for kortikosteroider i minst 14 dager eller på en avtagende eller stabil dose av kortikosteroider med en maksimal dose på 12 mg/dag prednison-ekvivalent, uten åpenbare tegn på signifikante nevrologiske mangler før innrullering
• Betydelige hjerteledningsavvik, inkludert kjent familiært forlenget QT-syndrom, eller screening QTcF > 480 msek.
• Symptomer på kongestiv hjertesvikt Grad 2 eller høyere
• Aktiv, ukontrollert bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon eller uforklarlig feber > 38,5°C som etter etterforskerens mening kan kompromittere pasientens deltakelse i studien
• Kjent historie med svelgevansker, malabsorpsjon eller andre forhold som kan redusere absorpsjonen av produktet
• Kronisk grad ≥ 2 diaré
• Tilstedeværelse eller historie med annen aktiv malignitet innen 2 år bortsett fra en historie med tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom i huden, eller et tilstrekkelig behandlet in situ karsinom
• Aktivt kjent humant immunsviktvirus (HIV), hepatitt B-virus (HBV) eller hepatitt C-virus (HCV) infeksjon. Aktiv hepatitt B er definert som positivt hepatitt B overflateantigen (HBsAg) eller immunglobulin (Ig)M hepatitt B kjerneantistoff (anti-HBc) med eller uten positivt HBV DNA. Aktiv hepatitt C er definert som positivt HCV RNA og/eller anti-HCV antistoff. HIV-test i henhold til lokal praksis og lokale forskrifter
• Kvinnelig pasient som er gravid eller ammer ved innmelding
• Enhver annen medisinsk eller sosial tilstand som etterforskeren anser som sannsynlig å forstyrre en pasients evne til å samarbeide og delta i studien eller forstyrre tolkningen av resultatene.