Milciclib em combinação com gencitabina em NSCLC avançado

Critério de inclusão:

• NSCLC confirmado histologicamente com uma mutação KRAS G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V ou G13D associada, ou qualquer mutação KRAS patogênica diferente de G12C, conforme determinado por um laboratório aprovado pelo Patrocinador
• Pacientes do sexo masculino ou feminino com pelo menos 18 anos de idade
• Doença recorrente avançada irressecável ou metastática não passível de tratamento local com cirurgia ou radioterapia
• Progressão documentada da doença após pelo menos uma linha de terapia anterior com SoC
• Presença de doença mensurável em tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI), conforme definido pelo RECIST v1.1. Uma lesão previamente irradiada pode ser considerada uma lesão-alvo se progredir claramente
• Tratamento anticancerígeno sistêmico anterior concluído ≥ 3 semanas, cirurgia de grande porte ≥ 2 semanas e radioterapia ≥ 4 semanas antes da inscrição no estudo
• Quaisquer efeitos adversos de cirurgia anterior, radioterapia ou terapia antineoplásica devem ter melhorado para Grau 1 ou menos no momento da inscrição
• Status de desempenho ECOG 0-2 no momento da inscrição
• Expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

• Função adequada da medula óssea, conforme evidenciado pelo cumprimento de todos os seguintes requisitos:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 células/μL sem o uso de fatores de crescimento hematopoiéticos nas últimas 2 semanas antes da triagem
  • Contagem de plaquetas 100.000 células/μL sem o uso de transfusão de plaquetas nas últimas 2 semanas antes da triagem
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem uso de transfusão de hemácias (RBC) nas últimas 2 semanas antes da triagem

• Função hepática adequada conforme evidenciado pelo cumprimento de todos os seguintes requisitos:

  • Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN), a menos que explicitamente relacionada à síndrome de Gilbert documentada
  • Aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3 × LSN; se metástases hepáticas estiverem presentes, então ≤ 5 × LSN é permitido
  • Função renal adequada evidenciada por uma taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥ 60 mL/min/1,73 m2 de superfície corporal.
• Pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar (FCBP) devem apresentar um teste de gravidez sérico negativo e devem concordar em empregar medidas anticoncepcionais adequadas durante o estudo e até 3 meses após o final da última dose do medicamento do estudo. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando devem concordar em interromper a amamentação desde o início do tratamento do estudo até 1 mês após o final do tratamento. A falta de potencial para engravidar é indicada por > 12 meses sem menstruação, ou após esterilidade cirúrgica, ou conforme indicado pela concentração de hormônio folículo-estimulante (FSH).
• Os pacientes do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou concordar em usar um método contraceptivo de dupla barreira ou abster-se de atividade heterossexual com um FCBP começando na primeira dose do tratamento e até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo. Os pacientes do sexo masculino também devem concordar em abster-se de doar, armazenar ou armazenar esperma durante esses mesmos períodos de tempo.
• O paciente deseja e é capaz de cumprir os requisitos do protocolo do estudo.

Critério de exclusão:

• Tratamento anterior com sotorasibe ou qualquer agente anti-KRAS experimental e/ou tratamento anterior com gencitabina
• Mutação KRAS G12C documentada e previamente não tratada com sotorasib
• Condições retinianas existentes de Grau 2 ou superior (por exemplo, rasgo retiniano, exsudato, hemorragia)
• Condição neurológica existente de Grau 2 ou superior (tremor, ataxia, hipotensão, confusão)

• Doenças intercorrentes significativas e/ou qualquer uma das seguintes:

  • Úlcera péptica ativa não controlada
  • Distúrbios convulsivos não controlados
  • Metástases do SNC ativas e não controladas (indicadas por sintomas clínicos, edema cerebral, necessidade de corticosteroides e/ou anticonvulsivantes ou doença progressiva); para metástases do SNC controladas, o paciente deve ter deixado de usar corticosteroides por pelo menos 14 dias ou em uma dose gradual ou estável de corticosteroides na dose máxima de 12 mg/dia equivalente a prednisona, sem evidência evidente de déficits neurológicos significativos antes da inscrição
• Anormalidades significativas da condução cardíaca, incluindo síndrome do QT prolongado familiar ou triagem de QTcF > 480 mseg
• Sintomas de insuficiência cardíaca congestiva Grau 2 ou superior
• Infecção bacteriana, fúngica ou viral ativa e não controlada ou febre inexplicada > 38,5°C que, na opinião do investigador, pode comprometer a participação do paciente no estudo
• História conhecida de dificuldade para engolir, má absorção ou outras condições que possam reduzir a absorção do produto
• Grau crônico ≥ 2 diarreia
• Presença ou história de qualquer outra malignidade ativa dentro de 2 anos, exceto uma história de carcinoma basocelular ou escamoso da pele adequadamente tratado, ou qualquer carcinoma in situ adequadamente tratado
• Infecção ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV). Hepatite B ativa é definida como antígeno de superfície de hepatite B (HBsAg) positivo ou imunoglobulina (Ig)M anticorpo nuclear de hepatite B (anti-HBc) com ou sem DNA de HBV positivo. A hepatite C ativa é definida como ARN do VHC positivo e/ou anticorpo anti-VHC. Teste de HIV de acordo com a prática local e orientação regulatória local
• Paciente do sexo feminino que está grávida ou amamentando no momento da inscrição
• Qualquer outra condição médica ou social considerada pelo investigador como provável que interfira na capacidade do paciente de cooperar e participar do estudo ou interferir na interpretação dos resultados.