Milciclib w połączeniu z gemcytabiną w zaawansowanym NSCLC

Kryteria przyjęcia:

• NSCLC potwierdzony histologicznie z towarzyszącą mutacją KRAS G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V lub G13D lub jakąkolwiek patogenną mutacją KRAS inną niż G12C, określoną przez laboratorium zatwierdzone przez sponsora
• Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku co najmniej 18 lat
• Zaawansowana, nieoperacyjna, nawracająca lub przerzutowa choroba, której nie można leczyć miejscowo chirurgicznie lub radioterapią
• Udokumentowana progresja choroby po co najmniej jednej linii wcześniejszej terapii SoC
• Obecność mierzalnej choroby w tomografii komputerowej (CT) lub rezonansie magnetycznym (MRI) zgodnie z definicją RECIST v1.1. Uprzednio napromienioną zmianę można uznać za zmianę docelową, jeśli wyraźnie postępuje
• Wcześniejsze ogólnoustrojowe leczenie przeciwnowotworowe zakończone ≥ 3 tygodnie, poważna operacja ≥ 2 tygodnie i radioterapia ≥ 4 tygodnie przed włączeniem do badania
• Wszelkie działania niepożądane po wcześniejszej operacji, radioterapii lub terapii przeciwnowotworowej muszą ulec poprawie do stopnia 1. lub niższego do czasu włączenia
• Status wydajności ECOG 0-2 w momencie rejestracji
• Oczekiwana długość życia co najmniej 12 tygodni

• Odpowiednia czynność szpiku kostnego potwierdzona spełnieniem wszystkich poniższych wymagań:

  • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1500 komórek/μl bez stosowania hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu ostatnich 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
  • Liczba płytek krwi 100 000 komórek/μl bez zastosowania transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl bez transfuzji krwinek czerwonych (RBC) w ciągu ostatnich 2 tygodni przed badaniem przesiewowym

• Odpowiednia czynność wątroby potwierdzona spełnieniem wszystkich poniższych wymagań:

  • Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 × górna granica normy (GGN), chyba że jest wyraźnie związane z udokumentowanym zespołem Gilberta
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 3 × GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, dopuszczalne jest ≤ 5 × GGN
  • Odpowiednia czynność nerek potwierdzona oszacowanym współczynnikiem przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 powierzchni ciała.
• Pacjentki w wieku rozrodczym (FCBP) muszą przedstawić ujemny wynik testu ciążowego z surowicy i muszą wyrazić zgodę na zastosowanie odpowiednich środków kontroli urodzeń na czas trwania badania i do 3 miesięcy po zakończeniu przyjmowania ostatniej dawki badanego leku. Pacjentki karmiące piersią muszą wyrazić zgodę na zaprzestanie karmienia piersią od rozpoczęcia leczenia badanego leku do 1 miesiąca po zakończeniu leczenia. Na brak zdolności do zajścia w ciążę wskazuje > 12 miesięcy bez miesiączki lub po bezpłodności chirurgicznej lub na co wskazuje stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).
• Pacjenci płci męskiej muszą być chirurgicznie jałowi lub wyrazić zgodę na stosowanie metody antykoncepcji z podwójną barierą lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej z FCBP, począwszy od pierwszej dawki leczenia i do 3 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku. Pacjenci płci męskiej muszą również wyrazić zgodę na powstrzymanie się od dawstwa, przechowywania lub przechowywania nasienia w tych samych okresach.
• Pacjent jest chętny i zdolny do przestrzegania wymagań protokołu badania.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie sotorazybem lub jakimkolwiek eksperymentalnym środkiem anty-KRAS i/lub wcześniejsze leczenie gemcytabiną
• Udokumentowana mutacja KRAS G12C i wcześniej nieleczony sotorazybem
• Istniejące choroby siatkówki stopnia 2 lub wyższego (np. przedarcie siatkówki, wysięk, krwotok)
• Istniejący stan neurologiczny stopnia 2 lub wyższego (drżenie, ataksja, niedociśnienie, splątanie)

• Poważne współistniejące choroby i/lub którekolwiek z poniższych:

  • Aktywna niekontrolowana choroba wrzodowa
  • Niekontrolowane zaburzenia napadowe
  • Czynne i niekontrolowane przerzuty do OUN (wskazane przez objawy kliniczne, obrzęk mózgu, zapotrzebowanie na kortykosteroidy i/lub leki przeciwdrgawkowe lub postępującą chorobę); w przypadku kontrolowanych przerzutów do OUN pacjent powinien odstawić kortykosteroidy przez co najmniej 14 dni lub przyjmować stopniowo zmniejszającą się lub stabilną dawkę kortykosteroidów w maksymalnej dawce równoważnej 12 mg/dobę prednizonu, bez wyraźnych dowodów na znaczące deficyty neurologiczne przed włączeniem do badania
• Znaczące nieprawidłowości przewodzenia w sercu, w tym znany rodzinny zespół wydłużonego odstępu QT lub przesiewowy QTcF > 480 ms
• Objawy zastoinowej niewydolności serca stopnia 2 lub wyższego
• Aktywna, niekontrolowana infekcja bakteryjna, grzybicza lub wirusowa lub niewyjaśniona gorączka > 38,5°C, która w opinii badacza może zagrozić uczestnictwu pacjenta w badaniu
• Znana historia trudności w połykaniu, złego wchłaniania lub innych stanów, które mogą zmniejszać wchłanianie produktu
• Przewlekła biegunka stopnia ≥ 2
• Obecność lub historia jakiegokolwiek innego aktywnego nowotworu złośliwego w ciągu 2 lat, innego niż odpowiednio leczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry w wywiadzie lub jakikolwiek odpowiednio leczony rak in situ
• Aktywne znane zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV), wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV). Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B definiuje się jako obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub immunoglobuliny (Ig)M przeciw rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (anty-HBc) z dodatnim DNA HBV lub bez niego. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się jako dodatni wynik HCV RNA i/lub obecność przeciwciał anty-HCV. Test na obecność wirusa HIV zgodnie z lokalną praktyką i lokalnymi przepisami
• Pacjentka, która jest w ciąży lub karmi piersią w momencie rejestracji
• Każdy inny stan medyczny lub społeczny uznany przez badacza za mogący zakłócać zdolność pacjenta do współpracy i udziału w badaniu lub zakłócać interpretację wyników.