Milciclib in combinatie met gemcitabine bij gevorderde NSCLC

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde NSCLC met een bijbehorende G12A-, G12D-, G12F-, G12R-, G12S-, G12V- of G13D KRAS-mutatie, of een andere pathogene KRAS-mutatie dan G12C, zoals bepaald door een door de sponsor goedgekeurd laboratorium
• Mannelijke of vrouwelijke patiënten van ten minste 18 jaar
• Gevorderde inoperabele terugkerende of gemetastaseerde ziekte die niet vatbaar is voor lokale behandeling met chirurgie of radiotherapie
• Gedocumenteerde ziekteprogressie na ten minste één regel eerdere SoC-therapie
• Aanwezigheid van meetbare ziekte op computertomografie (CT) of magnetische resonantie beeldvorming (MRI) scan zoals gedefinieerd door RECIST v1.1. Een eerder bestraalde laesie kan worden beschouwd als een doellaesie als deze duidelijk voortschrijdt
• Eerdere systemische antikankerbehandeling voltooid ≥ 3 weken, grote operatie ≥ 2 weken en bestralingstherapie ≥ 4 weken voorafgaand aan inschrijving in het onderzoek
• Eventuele nadelige effecten van eerdere chirurgie, radiotherapie of antineoplastische therapie moeten op het moment van inschrijving zijn verbeterd tot graad 1 of minder
• ECOG-prestatiestatus 0-2 op het moment van inschrijving
• Levensverwachting minimaal 12 weken

• Adequate beenmergfunctie, zoals blijkt uit het voldoen aan alle volgende vereisten:

  • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1500 cellen/μl zonder gebruik van hematopoëtische groeifactoren in de laatste 2 weken vóór screening
  • Aantal bloedplaatjes 100.000 cellen/μL zonder gebruik van bloedplaatjestransfusie in de laatste 2 weken voor screening
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl zonder gebruik van rode bloedceltransfusie (RBC) in de laatste 2 weken voor screening

• Adequate leverfunctie zoals blijkt uit het voldoen aan alle volgende vereisten:

  • Serum totaal bilirubine ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij expliciet gerelateerd aan gedocumenteerd syndroom van Gilbert
  • Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) ≤ 3 × ULN; als er levermetastasen aanwezig zijn, dan is ≤ 5 × ULN toegestaan
  • Adequate nierfunctie zoals blijkt uit een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 lichaamsoppervlak.
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd (FCBP) moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben en moeten ermee instemmen om adequate anticonceptiemaatregelen toe te passen voor de duur van het onderzoek en tot 3 maanden na het einde van de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven, moeten ermee instemmen om borstvoeding te stoppen vanaf het begin van de studiebehandeling tot 1 maand na het einde van de behandeling. Gebrek aan vruchtbaarheid wordt aangegeven door > 12 maanden zonder menstruatie, of na chirurgische steriliteit, of zoals aangegeven door follikelstimulerend hormoon (FSH) concentratie.
• Mannelijke patiënten moeten chirurgisch steriel zijn of akkoord gaan met het gebruik van een anticonceptiemethode met dubbele barrière of zich onthouden van heteroseksuele activiteit met een FCBP vanaf de eerste dosis van de behandeling en tot 3 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannelijke patiënten moeten er ook mee instemmen om gedurende dezelfde periodes af te zien van spermadonatie, opslag of bankieren.
• Patiënt is bereid en in staat om te voldoen aan de vereisten van het onderzoeksprotocol.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met sotorasib of een experimenteel middel tegen KRAS en/of eerdere behandeling met gemcitabine
• Gedocumenteerde KRAS G12C-mutatie en niet eerder behandeld met sotorasib
• Bestaande aandoeningen van het netvlies van graad 2 of hoger (bijv. netvliesscheur, exsudaat, bloeding)
• Bestaande neurologische aandoening graad 2 of hoger (tremor, ataxie, hypotensie, verwardheid)

• Significante bijkomende ziekten en/of een van de volgende:

  • Actieve ongecontroleerde maagzweerziekte
  • Ongecontroleerde epilepsie
  • Actieve en ongecontroleerde CZS-metastasen (aangegeven door klinische symptomen, hersenoedeem, behoefte aan corticosteroïden en/of anticonvulsiva, of progressieve ziekte); voor gecontroleerde CZS-metastasen, de patiënt had gedurende ten minste 14 dagen geen corticosteroïden moeten gebruiken of een afbouwende of stabiele dosis corticosteroïden met een maximale dosis van 12 mg / dag prednison-equivalent, zonder openlijk bewijs van significante neurologische gebreken voorafgaand aan inschrijving
• Significante cardiale geleidingsafwijkingen, waaronder bekend familiair verlengd QT-syndroom, of screening QTcF > 480 msec
• Symptomen van congestief hartfalen Graad 2 of hoger
• Actieve, ongecontroleerde bacteriële, schimmel- of virale infectie of een onverklaarbare koorts > 38,5°C die volgens de onderzoeker de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar kan brengen
• Bekende voorgeschiedenis van slikproblemen, malabsorptie of andere aandoeningen die de absorptie van het product kunnen verminderen
• Chronische graad ≥ 2 diarree
• Aanwezigheid of voorgeschiedenis van enige andere actieve maligniteit binnen 2 jaar, anders dan een voorgeschiedenis van adequaat behandeld basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, of een adequaat behandeld in situ carcinoom
• Actieve bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV). Actieve hepatitis B wordt gedefinieerd als positief hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of immunoglobuline (Ig)M hepatitis B-kernantilichaam (anti-HBc) met of zonder positief HBV-DNA. Actieve hepatitis C wordt gedefinieerd als positief HCV-RNA en/of anti-HCV-antilichaam. HIV-test volgens lokale praktijk en lokale regelgevende richtlijnen
• Vrouwelijke patiënt die zwanger is of borstvoeding geeft op het moment van inschrijving
• Elke andere medische of sociale aandoening die door de onderzoeker wordt geacht het vermogen van een patiënt om mee te werken en deel te nemen aan het onderzoek te belemmeren of de interpretatie van de resultaten te verstoren.