Milciclib en combinación con gemcitabina en NSCLC avanzado

Criterios de inclusión:

• NSCLC histológicamente confirmado con una mutación G12A, G12D, G12F, G12R, G12S, G12V o G13D KRAS asociada, o cualquier mutación patogénica de KRAS que no sea G12C, según lo determine un laboratorio aprobado por el Patrocinador
• Pacientes masculinos o femeninos de al menos 18 años de edad.
• Enfermedad metastásica o recurrente no resecable avanzada no susceptible de tratamiento local con cirugía o radioterapia
• Progresión documentada de la enfermedad después de al menos una línea de terapia SoC previa
• Presencia de enfermedad medible en tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según lo definido por RECIST v1.1. Una lesión previamente irradiada puede considerarse una lesión diana si progresa claramente
• Tratamiento anticancerígeno sistémico previo completado ≥ 3 semanas, cirugía mayor ≥ 2 semanas y radioterapia ≥ 4 semanas antes de la inscripción en el estudio
• Cualquier efecto adverso de cirugía previa, radioterapia o terapia antineoplásica debe haber mejorado a Grado 1 o menos en el momento de la inscripción.
• Estado funcional ECOG 0-2 en el momento de la inscripción
• Esperanza de vida de al menos 12 semanas.

• Función adecuada de la médula ósea demostrada por el cumplimiento de todos los requisitos siguientes:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 células/μL sin el uso de factores de crecimiento hematopoyético en las últimas 2 semanas antes de la selección
  • Recuento de plaquetas de 100 000 células/μL sin el uso de transfusión de plaquetas en las últimas 2 semanas antes de la selección
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin el uso de transfusión de glóbulos rojos (RBC) en las últimas 2 semanas antes de la selección

• Función hepática adecuada demostrada por el cumplimiento de todos los requisitos siguientes:

  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN), a menos que esté explícitamente relacionado con el síndrome de Gilbert documentado
  • Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 × LSN; si hay metástasis hepáticas, se permite ≤ 5 × ULN
  • Función renal adecuada evidenciada por una tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 60 ml/min/1,73 m2 de superficie corporal.
• Las pacientes en edad fértil (FCBP) deben presentar una prueba de embarazo en suero negativa y deben aceptar emplear medidas anticonceptivas adecuadas durante la duración del estudio y hasta 3 meses después del final de la última dosis del fármaco del estudio. Las pacientes que estén amamantando deben aceptar dejar de amamantar desde el comienzo del tratamiento del estudio hasta 1 mes después de finalizar el tratamiento. La falta de potencial fértil está indicada por > 12 meses sin menstruación, o después de la esterilidad quirúrgica, o según lo indique la concentración de la hormona estimulante del folículo (FSH).
• Los pacientes masculinos deben ser estériles quirúrgicamente o estar de acuerdo en usar un método anticonceptivo de doble barrera o abstenerse de actividad heterosexual con FCBP a partir de la primera dosis del tratamiento y hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes masculinos también deben aceptar abstenerse de donar, almacenar o almacenar esperma durante estos mismos períodos de tiempo.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con los requisitos del protocolo del estudio.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con sotorasib o cualquier agente dirigido experimental anti-KRAS, y/o tratamiento previo con gemcitabina
• Mutación KRAS G12C documentada y sin tratamiento previo con sotorasib
• Afecciones retinianas existentes de grado 2 o superior (p. ej., desgarro retiniano, exudado, hemorragia)
• Condición neurológica existente de grado 2 o superior (temblor, ataxia, hipotensión, confusión)

• Enfermedades significativas intercurrentes y/o cualquiera de las siguientes:

  • Enfermedad de úlcera péptica activa no controlada
  • Trastornos convulsivos no controlados
  • Metástasis del SNC activas y no controladas (indicadas por síntomas clínicos, edema cerebral, requerimiento de corticosteroides y/o anticonvulsivantes, o enfermedad progresiva); para las metástasis del SNC controladas, el paciente debe haber estado sin corticosteroides durante al menos 14 días o con una dosis estable o decreciente de corticosteroides a una dosis máxima de 12 mg/día equivalente a prednisona, sin evidencia manifiesta de déficits neurológicos significativos antes de la inscripción
• Anomalías significativas de la conducción cardíaca, incluido el síndrome de QT prolongado familiar conocido o QTcF de detección > 480 ms
• Síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva Grado 2 o superior
• Infección bacteriana, fúngica o viral activa, no controlada o fiebre inexplicable > 38,5 °C que, en opinión del investigador, podría comprometer la participación del paciente en el estudio.
• Antecedentes conocidos de dificultad para tragar, malabsorción u otras condiciones que pueden reducir la absorción del producto.
• Diarrea crónica de grado ≥ 2
• Presencia o antecedentes de cualquier otra neoplasia maligna activa dentro de los 2 años que no sean antecedentes de carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel tratado adecuadamente, o cualquier carcinoma in situ tratado adecuadamente
• Infección conocida activa por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el virus de la hepatitis B (VHB) o el virus de la hepatitis C (VHC). La hepatitis B activa se define como antígeno de superficie de hepatitis B positivo (HBsAg) o anticuerpo central de hepatitis B de inmunoglobulina (Ig) M (anti-HBc) con o sin ADN de VHB positivo. La hepatitis C activa se define como ARN del VHC y/o anticuerpos anti-VHC positivos. Prueba de VIH de acuerdo con la práctica local y la guía regulatoria local
• Paciente mujer que está embarazada o en período de lactancia en el momento de la inscripción
• Cualquier otra condición médica o social que el investigador considere probable que interfiera con la capacidad del paciente para cooperar y participar en el estudio o interferir con la interpretación de los resultados.