Administration de vénétoclax pour favoriser l'apoptose des cellules infectées par le VIH et réduire la taille du réservoir de VIH chez les personnes vivant avec le VIH sous TAR (AMBER)

Critère d'intégration:

• Infection par le VIH-1 documentée
• Âge 18-65 ans, les deux inclus
• Recevoir un TAR combiné pendant au moins 2 ans et suivre le même schéma thérapeutique de TAR pendant au moins 4 semaines lors de la visite de dépistage
• ARN plasmatique du VIH-1 < 50 copies/mL pendant > 2 ans (documenté à au moins 2 occasions au cours des 2 ans) et < 20 copies/mL au moment du dépistage. Les épisodes d'un seul ARN plasmatique du VIH 50-500 copies/mL n'excluront pas la participation si l'ARN plasmatique du VIH ultérieur était <50 copies/mL
• Numération des lymphocytes T CD4+ > 500 cellules/yL au moment du dépistage et au moins deux numérations de lymphocytes T CD4+ > 500 cellules/yL dans les 24 mois précédant le dépistage
• Capacité et volonté de fournir un consentement éclairé et de poursuivre le TAR tout au long de l'étude
• Pour les participants potentiels à l'étude qui prévoient de recevoir un vaccin contre le SRAS-CoV-2 pendant la période d'étude, l'inscription et le début du traitement à l'étude seront reportés jusqu'à 4 semaines après la fin de la vaccination contre le SRAS-CoV-2, tandis que les procédures de dépistage peuvent être initiées avant ou en même temps que Vaccination contre le SRAS-CoV-2.

• Une femme peut être éligible pour entrer et participer à l'étude si elle :

  • Est en âge de procréer, définie comme post-ménopausique (12 mois d'aménorrhée spontanée et ≥ 45 ans) ou physiquement incapable de devenir enceinte avec une ligature des trompes documentée, une hystérectomie ou une ovariectomie bilatérale ou,

  • Est en mesure de procréer avec un test de grossesse négatif à la fois au dépistage et au jour 1 et accepte d'utiliser l'une des méthodes de contraception suivantes pour éviter une grossesse :

    • Abstinence complète des rapports péniens-vaginaux à partir de 2 semaines avant l'administration de l'IP, tout au long de l'étude et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt de tous les médicaments à l'étude
    • Tout dispositif intra-utérin (DIU) dont les données publiées montrent que le taux d'échec prévu est < 1 % par an
    • Stérilisation du partenaire masculin confirmée avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet
    • Contraception hormonale approuvée (lorsque d'autres médicaments à utiliser dans l'étude (p. sont recommandés)
    • Toute autre méthode avec des données publiées montrant que le taux d'échec attendu est < 1 % par an
    • Toute méthode de contraception doit être utilisée de manière cohérente, conformément à l'étiquette approuvée du produit et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement à l'étude.
• Tous les participants doivent accepter de ne pas participer à un processus de conception (par ex. tentative active de tomber enceinte ou de féconder, don de sperme, fécondation in vitro, don d'ovules) pendant l'étude

• Homme hétérosexuel actif s'il est

  • disposé à utiliser une méthode de contraception efficace (stérilité anatomique en soi confirmée avant l'entrée à l'étude) ou
  • convenir de l'utilisation d'une méthode de contraception efficace avec un taux d'échec efficace < 1% par son partenaire (contraception hormonale, dispositif intra-utérin (DIU) ou stérilité anatomique) dès la veille de la première dose et pendant au moins 2 semaines après l'arrêt du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Utilisation actuelle ou antérieure d'un antagoniste de BCL-2 ou d'un autre agent pro-apoptotique utilisé comme traitement anticancéreux
• Toute maladie concomitante pour laquelle un traitement par vénétoclax est indiqué
• Utilisation actuelle de tout inhibiteur modéré ou puissant du CYP3A4 (tel que le kétoconazole, le voriconazole, le posaconazole, l'itraconazole, le ritonavir, le cobicistat et la clarithromycine)
• Utilisation actuelle de tout inhibiteur de la protéase du VIH (en raison de l'inhibition du CYP3A4)

• Utilisation actuelle de tout inhibiteur puissant de la pompe d'efflux du médicament P-gp (cela inclut le cobicistat, le ritonavir, l'azithromycine et la clarithromycine)

  • l'utilisation actuelle de médicaments qui sont des substrats de la P-gp (tels que le TDF, le TAF et le dolutégravir) est autorisée mais nécessitera l'administration de vénétoclax au moins 6 heures après la prise de ces médicaments
  • pour les participants à l'étude recevant du TDF ou du TAF, nous effectuerons une surveillance rénale renforcée en quantifiant le taux de filtration glomérulaire estimé (eGFR) à chaque visite d'étude pendant l'administration de vénétoclax
• Utilisation actuelle d'inducteurs puissants du CYP3A4 (tels que la carbamazépine, la phénytoïne, la rifampicine et le millepertuis); les inducteurs modérés du CYP3A4 (tels que le bosentan, l'éfavirenz, l'étravirine, le modafinil et la nafcilline) peuvent être utilisés mais doivent être évités autant que possible
• Réception d'agents immunomodulateurs (à l'exclusion de la vaccination) ou d'agents chimiothérapeutiques systémiques dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude
• Toute autre thérapie actuelle ou antérieure qui, de l'avis des investigateurs, rendrait l'individu inapte à l'étude ou influencerait les résultats de l'étude
• Hypersensibilité connue aux composants du vénétoclax ou à ses analogues
• Toute maladie médicale aiguë importante au cours des 4 dernières semaines
• Tout signe d'une infection opportuniste active définissant le SIDA
• Les personnes qui ont l'intention de modifier leur régime de TAR au cours de la période d'étude
• Maladie gastro-intestinale actuelle ou récente ou chirurgie gastro-intestinale pouvant avoir un impact sur l'absorption du médicament expérimental
• Consommation active d'alcool ou de substances qui, de l'avis de l'investigateur, empêchera une observance adéquate de la thérapie ou des procédures de l'étude
• Incapable ou peu disposé à adhérer aux procédures du protocole
• Antécédents de malignité ou de transplantation, à l'exclusion du carcinome basocellulaire traité de manière adéquate
• Co-infection par l'hépatite B ou C (les personnes ayant déjà été infectées par l'hépatite C et maintenant éliminées sont éligibles à l'inscription)
• Fonction hépatique altérée avec AST ou ALT > 3 fois la limite supérieure de la normale
• Insuffisance hépatique sévère (classe C) telle que déterminée par la classification de Child-Pugh
• Insuffisance rénale avec clairance estimée de la créatinine (DFGe) < 50 mL/min
• Dysfonctionnement cardiaque important
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ou les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser une méthode de contraception acceptable pour éviter une grossesse, comme spécifié dans les critères d'inclusion

• Les valeurs de laboratoire suivantes lors du dépistage (les tests de laboratoire peuvent être répétés, selon les indications cliniques, pour obtenir des valeurs acceptables avant que l'échec au dépistage ne soit conclu, mais les thérapies de soutien ne doivent pas être administrées dans la semaine précédant les tests de dépistage)

  • Transaminases hépatiques (AST ou ALT) ≥ 3 x la limite supérieure de la normale (LSN)
  • DFGe < 50 mL/min
  • Numération plaquettaire ≤100 x109/L
  • Nombre absolu de neutrophiles ≤1,5x109/L
  • Hémoglobine <10,0 g/dL
  • Numération lymphocytaire totale <800 cellules/yL
  • Numération des lymphocytes T CD4+ < 500 cellules/yl