Somministrazione di Venetoclax per promuovere l'apoptosi delle cellule infette da HIV e ridurre le dimensioni del serbatoio dell'HIV tra le persone affette da HIV in ART (AMBER)

Criterio di inclusione:

• Infezione documentata da HIV-1
• Età 18-65 anni, entrambi inclusi
• Ricevere una combinazione di ART da almeno 2 anni e seguire lo stesso regime di ART per almeno 4 settimane alla visita di screening
• HIV-1 plasma RNA <50 copie/mL per >2 anni (documentato in almeno 2 occasioni entro i 2 anni) e <20 copie/mL allo screening. Episodi di un singolo RNA plasmatico dell'HIV 50-500 copie/ml non escluderanno la partecipazione se il successivo RNA plasmatico dell'HIV era <50 copie/ml
• Conta di cellule T CD4+ >500 cellule/yL allo screening e almeno due conte di cellule T CD4+ >500 cellule/yL nei 24 mesi precedenti lo screening
• Capacità e disponibilità a fornire il consenso informato e a continuare l'ART durante lo studio
• Per i potenziali partecipanti allo studio che prevedono di ricevere un vaccino SARS-CoV-2 durante il periodo dello studio, l'arruolamento e l'inizio della terapia in studio saranno posticipati fino a 4 settimane dopo aver completato la vaccinazione SARS-CoV-2, mentre le procedure di screening possono essere avviate prima o in concomitanza con Vaccinazione SARS-CoV-2.

• Una donna può essere idonea a entrare e partecipare allo studio se:

  • È in età fertile definita come post-menopausa (12 mesi di amenorrea spontanea e ≥ 45 anni di età) o fisicamente incapace di rimanere incinta con legatura delle tube documentata, isterectomia o ovariectomia bilaterale o,

  • È potenzialmente fertile con un test di gravidanza negativo sia allo screening che al giorno 1 e accetta di utilizzare uno dei seguenti metodi contraccettivi per evitare la gravidanza:

    • Completa astinenza dai rapporti pene-vaginali da 2 settimane prima della somministrazione di IP, durante lo studio e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione di tutti i farmaci in studio
    • Qualsiasi dispositivo intrauterino (IUD) con dati pubblicati che mostrano che il tasso di fallimento previsto è <1% all'anno
    • Sterilizzazione del partner maschile confermata prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
    • Contraccezione ormonale approvata (se è noto o è probabile che altri farmaci da utilizzare nello studio (ad es. sono consigliati)
    • Qualsiasi altro metodo con dati pubblicati che mostrino che il tasso di fallimento previsto è <1% all'anno
    • Qualsiasi metodo contraccettivo deve essere utilizzato in modo coerente, in conformità con l'etichetta del prodotto approvato e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione della terapia in studio.
• Tutti i partecipanti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad es. tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro, donazione di ovuli) durante lo studio

• Maschio eterosessuale attivo se lo sono

  • disposto a utilizzare un metodo contraccettivo efficace (sterilità anatomica in sé confermata prima dell'ingresso nello studio) o
  • concordare l'uso di un metodo contraccettivo efficace con un tasso di fallimento effettivo < 1% da parte del partner (contraccezione ormonale, dispositivo intrauterino (IUD) o sterilità anatomica) dal giorno prima della prima dose e per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Uso attuale o precedente di un antagonista BCL-2 o altro agente pro-apoptotico utilizzato come terapia del cancro
• Qualsiasi malattia concomitante in cui è indicato il trattamento con venetoclax
• Uso corrente di qualsiasi inibitore moderato o forte del CYP3A4 (come ketoconazolo, voriconazolo, posaconazolo, itraconazolo, ritonavir, cobicistat e claritromicina)
• Uso corrente di qualsiasi inibitore della proteasi dell'HIV (dovuto all'inibizione del CYP3A4)

• Uso corrente di qualsiasi forte inibitore della pompa di efflusso del farmaco P-gp (questo include cobicistat, ritonavir, azitromicina e claritromicina)

  • l'uso corrente di farmaci che sono substrati della P-gp (come TDF, TAF e dolutegravir) è consentito ma richiederà la somministrazione di venetoclax almeno 6 ore dopo l'assunzione di tali farmaci
  • per i partecipanti allo studio che ricevono TDF o TAF eseguiremo un monitoraggio renale potenziato quantificando la velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ad ogni visita di studio durante la somministrazione di venetoclax
• Uso corrente di forti induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, fenitoina, rifampicina ed erba di San Giovanni); possono essere utilizzati induttori moderati del CYP3A4 (come bosentan, efavirenz, etravirina, modafinil e nafcillina), ma dovrebbero essere evitati il ​​più possibile
• Ricezione di agenti immunomodulanti (esclusa l'immunizzazione) o agenti chemioterapici sistemici entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Qualsiasi altra terapia attuale o precedente che, a parere degli sperimentatori, renderebbe l'individuo inadatto allo studio o influenzerebbe i risultati dello studio
• Ipersensibilità nota ai componenti di venetoclax o suoi analoghi
• Qualsiasi malattia medica acuta significativa nelle ultime 4 settimane
• Qualsiasi prova di un'infezione opportunistica attiva che definisce l'AIDS
• Individui che intendono modificare il loro regime ART entro il periodo di studio
• Malattia gastrointestinale attuale o recente o intervento chirurgico gastrointestinale che può influire sull'assorbimento del farmaco sperimentale
• Uso attivo di alcol o sostanze che, secondo l'opinione dello sperimentatore, impediranno un'adeguata adesione alla terapia o alle procedure dello studio
• Incapace o non disposto ad aderire alle procedure del protocollo
• Storia di malignità o trapianto, escluso carcinoma a cellule basali adeguatamente trattato
• Co-infezione da epatite B o C (gli individui con precedente infezione da epatite C che ora è stata eliminata sono idonei per l'arruolamento)
• Funzionalità epatica compromessa con AST o ALT > 3 volte il limite superiore della norma
• Compromissione epatica grave (Classe C) come determinato dalla classificazione Child-Pugh
• Funzionalità renale compromessa con clearance stimata della creatinina (eGFR) <50 ml/min
• Disfunzione cardiaca significativa
• Donne in gravidanza o che allattano o Donne in età fertile (WOCBP) che non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza come specificato nei criteri di inclusione

• I seguenti valori di laboratorio allo screening (i test di laboratorio possono essere ripetuti, come clinicamente indicato, per ottenere valori accettabili prima che il fallimento dello screening sia concluso ma le terapie di supporto non devono essere somministrate entro la settimana prima dei test di screening)

  • Transaminasi epatiche (AST o ALT) ≥3 volte il limite superiore della norma (ULN)
  • eGFR <50 ml/min
  • Conta piastrinica ≤100 x109/L
  • Conta assoluta dei neutrofili ≤1,5x109/L
  • Emoglobina <10,0 g/dL
  • Conta totale dei linfociti <800 cellule/yL
  • Conta delle cellule T CD4+ <500 cellule/yL