Podávání venetoclaxu k podpoře apoptózy buněk infikovaných HIV a snížení velikosti rezervoáru HIV mezi lidmi žijícími s HIV na ART (AMBER)

Kritéria pro zařazení:

• Dokumentovaná infekce HIV-1
• Věk 18-65 let, oba včetně
• Dostávat kombinovanou ART po dobu alespoň 2 let a být ve stejném režimu ART po dobu alespoň 4 týdnů při screeningové návštěvě
• Plazmatická RNA HIV-1 <50 kopií/ml po dobu >2 let (dokumentováno nejméně dvakrát během 2 let) a <20 kopií/ml při screeningu. Epizody jedné HIV plazmatické RNA 50-500 kopií/ml nevylučují účast, pokud následná HIV plazmatická RNA byla <50 kopií/ml
• Počet CD4+ T buněk >500 buněk/yl při screeningu a alespoň dva počty CD4+ T buněk >500 buněk/yl během 24 měsíců před screeningem
• Schopnost a ochota poskytnout informovaný souhlas a pokračovat v ART během studie
• Pro potenciální účastníky studie, kteří očekávají, že během období studie dostanou vakcínu proti SARS-CoV-2, bude zařazení a zahájení studijní terapie odloženo až na 4 týdny po dokončení očkování proti SARS-CoV-2, přičemž screeningové postupy mohou být zahájeny před nebo současně s Očkování proti SARS-CoV-2.

• Žena může být způsobilá vstoupit a zúčastnit se studie, pokud:

  • Je potenciálně neotěhotnět definovaný jako postmenopauzální (12 měsíců spontánní amenorea a ≥ 45 let věku) nebo fyzicky neschopný otěhotnět s dokumentovanou tubární ligací, hysterektomií nebo bilaterální ooforektomií nebo,

  • Je ve fertilním věku s negativním těhotenským testem při screeningu i 1. dni a souhlasí s tím, že bude používat jednu z následujících metod antikoncepce, aby se zabránilo otěhotnění:

    • Úplná abstinence od penilně-vaginálního pohlavního styku 2 týdny před podáním IP, v průběhu studie a alespoň 2 týdny po vysazení všech studovaných léků
    • Jakékoli nitroděložní tělísko (IUD) s publikovanými údaji, které ukazují, že očekávaná míra selhání je < 1 % ročně
    • Sterilizace mužského partnera potvrzena před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
    • Schválená hormonální antikoncepce (kde je známo nebo je pravděpodobné, že jiné léky používané ve studii (např. efavirenz a darunavir) významně interagují se systémovou antikoncepcí, což vede ke snížení účinnosti antikoncepce, pak alternativní metody nehormonální antikoncepce jsou doporučené)
    • Jakákoli jiná metoda s publikovanými údaji, které ukazují, že očekávaná míra poruch je <1 % ročně
    • Jakákoli metoda antikoncepce musí být používána důsledně, v souladu se schváleným štítkem produktu a po dobu nejméně 2 týdnů po ukončení studijní terapie.
• Všichni účastníci musí souhlasit, že se nebudou účastnit koncepčního procesu (např. aktivní pokus o otěhotnění nebo oplodnění, darování spermatu, oplodnění in vitro, darování vajíček) během studie

• Heterosexuálně aktivní muži, pokud jsou

  • ochotu používat účinnou metodu antikoncepce (anatomická sterilita sebe sama potvrzená před vstupem do studia) nebo
  • dohodnout se na používání účinné metody antikoncepce s efektivní mírou selhání < 1 % svým partnerem (hormonální antikoncepce, nitroděložní tělísko (IUD) nebo anatomická sterilita) ode dne předcházejícího první dávce a po dobu min. 2 týdny po vysazení studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

• Současné nebo předchozí použití antagonisty BCL-2 nebo jiného proapoptotického činidla používaného jako terapie rakoviny
• Jakékoli souběžné onemocnění, kde je indikována léčba venetoklaxem
• Současné užívání jakýchkoli středně silných nebo silných inhibitorů CYP3A4 (jako je ketokonazol, vorikonazol, posakonazol, itrakonazol, ritonavir, kobicistat a klarithromycin)
• Současné užívání jakéhokoli inhibitoru HIV proteázy (kvůli inhibici CYP3A4)

• Současné užívání jakéhokoli silného inhibitoru efluxní pumpy P-gp (to zahrnuje kobicistat, ritonavir, azithromycin a klarithromycin)

  • současné užívání léků, které jsou substráty P-gp (jako je TDF, TAF a dolutegravir), je povoleno, ale bude vyžadovat dávkování venetoklaxu alespoň 6 hodin po užití těchto léků
  • u účastníků studie, kteří dostávají TDF nebo TAF, provedeme vylepšené monitorování ledvin kvantifikací odhadované rychlosti glomerulární filtrace (eGFR) při každé studijní návštěvě během podávání venetoklaxu
• Současné užívání silných induktorů CYP3A4 (jako je karbamazepin, fenytoin, rifampicin a třezalka tečkovaná); lze použít středně silné induktory CYP3A4 (jako je bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil a nafcilin), ale je třeba se jim co nejvíce vyhnout
• Příjem imunomodulačních látek (kromě imunizace) nebo systémových chemoterapeutických látek do 28 dnů před vstupem do studie
• Jakákoli jiná současná nebo předchozí terapie, která by podle názoru výzkumníků způsobila, že by jedinec nebyl vhodný pro studii nebo by ovlivnila výsledky studie
• Známá přecitlivělost na složky venetoklaxu nebo jeho analogů
• Jakékoli závažné akutní onemocnění za poslední 4 týdny
• Jakýkoli důkaz aktivní oportunní infekce definující AIDS
• Jedinci, kteří mají v úmyslu upravit svůj režim ART během období studie
• Současné nebo nedávné gastrointestinální onemocnění nebo gastrointestinální chirurgický zákrok, které mohou ovlivnit absorpci zkoumaného léčiva
• Aktivní užívání alkoholu nebo látek, které podle názoru zkoušejícího zabrání adekvátnímu dodržování studijní terapie nebo postupů
• Neschopnost nebo ochotu dodržovat protokolární postupy
• Malignita nebo transplantace v anamnéze, s výjimkou adekvátně léčeného bazaliomu
• Souběžná infekce hepatitidou B nebo C (Jednotlivci s předchozí infekcí hepatitidou C, která je nyní vyléčena, jsou způsobilí k zápisu)
• Zhoršená funkce jater s AST nebo ALT >3násobkem horní hranice normy
• Závažné poškození jater (třída C) podle Child-Pugh klasifikace
• Porucha funkce ledvin s odhadovanou clearance kreatininu (eGFR) <50 ml/min
• Významná srdeční dysfunkce
• Ženy, které jsou těhotné nebo kojící, nebo Ženy v plodném věku (WOCBP), které nechtějí nebo nemohou používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění těhotenství, jak je uvedeno v kritériích pro zařazení.

• Následující laboratorní hodnoty při screeningu (laboratorní testy mohou být opakovány, jak je klinicky indikováno, aby se získaly přijatelné hodnoty před uzavřením screeningu, ale týden před screeningovými testy se nemají podávat podpůrné terapie)

  • Jaterní transaminázy (AST nebo ALT) ≥ 3 x horní hranice normálu (ULN)
  • eGFR <50 ml/min
  • Počet krevních destiček ≤100 x109/l
  • Absolutní počet neutrofilů ≤1,5x109/l
  • Hemoglobin <10,0 g/dl
  • Celkový počet lymfocytů <800 buněk/ml
  • Počet CD4+ T buněk <500 buněk/pl