Administración de venetoclax para promover la apoptosis de las células infectadas por el VIH y reducir el tamaño del reservorio de VIH entre las personas que viven con el VIH en TAR (AMBER)

Criterios de inclusión:

• Infección por VIH-1 documentada
• Edad 18-65 años, ambos incluidos
• Recibir TAR combinado durante al menos 2 años y estar en el mismo régimen de TAR durante al menos 4 semanas en la visita de selección
• ARN plasmático del VIH-1 <50 copias/mL durante >2 años (documentado en al menos 2 ocasiones dentro de los 2 años) y <20 copias/mL en la selección. Los episodios de un único ARN plasmático del VIH de 50 a 500 copias/mL no excluirán la participación si el ARN plasmático del VIH subsiguiente fue <50 copias/mL
• Recuento de células T CD4+ >500 células/yL en la selección y al menos dos recuentos de células T CD4+ >500 células/yL en los 24 meses anteriores a la selección
• Capacidad y disposición para dar su consentimiento informado y continuar con el TAR durante todo el estudio
• Para los posibles participantes del estudio que anticipan recibir una vacuna contra el SARS-CoV-2 dentro del período del estudio, la inscripción y el comienzo de la terapia del estudio se pospondrán hasta 4 semanas después de completar la vacunación contra el SARS-CoV-2, mientras que los procedimientos de detección pueden iniciarse antes o al mismo tiempo. Vacunación SARS-CoV-2.

• Una mujer puede ser elegible para ingresar y participar en el estudio si ella:

  • Tiene potencial no fértil definida como posmenopáusica (12 meses de amenorrea espontánea y ≥ 45 años de edad) o físicamente incapaz de quedar embarazada con ligadura de trompas documentada, histerectomía u ovariectomía bilateral o,

  • Está en edad fértil con una prueba de embarazo negativa tanto en la selección como en el día 1 y acepta usar uno de los siguientes métodos anticonceptivos para evitar el embarazo:

    • Abstinencia completa de relaciones sexuales pene-vaginales desde 2 semanas antes de la administración de IP, durante todo el estudio y durante al menos 2 semanas después de la interrupción de todos los medicamentos del estudio.
    • Cualquier dispositivo intrauterino (DIU) con datos publicados que muestren que la tasa de falla esperada es <1% por año
    • Esterilización de la pareja masculina confirmada antes del ingreso de la mujer al estudio, y este hombre es la única pareja de esa persona
    • Anticoncepción hormonal aprobada (cuando se sabe, o es probable que, otros medicamentos que se usarán en el estudio (p. ej., efavirenz y darunavir) interactúen significativamente con los anticonceptivos sistémicos, lo que resulta en una disminución de la eficacia del anticonceptivo, entonces métodos alternativos de anticoncepción no hormonal se recomiendan)
    • Cualquier otro método con datos publicados que muestren que la tasa de falla esperada es <1% por año
    • Cualquier método anticonceptivo debe usarse de manera constante, de acuerdo con la etiqueta del producto aprobado y durante al menos 2 semanas después de la interrupción de la terapia del estudio.
• Todos los participantes deben aceptar no participar en un proceso de concepción (p. intento activo de quedar embarazada o de fecundar, donación de esperma, fertilización in vitro, donación de óvulos) durante el estudio

• Hombres heterosexualmente activos si son

  • dispuesto a usar un método anticonceptivo eficaz (esterilidad anatómica en uno mismo que se confirma antes del ingreso al estudio) o
  • acordar el uso de un método anticonceptivo efectivo con una tasa de falla efectiva de < 1% por parte de su pareja (anticoncepción hormonal, dispositivo intrauterino (DIU) o esterilidad anatómica) desde el día anterior a la primera dosis y durante al menos 2 semanas después de la suspensión del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Uso actual o anterior de un antagonista de BCL-2 u otro agente proapoptótico utilizado como terapia contra el cáncer
• Cualquier enfermedad concomitante en la que esté indicado el tratamiento con venetoclax
• Uso actual de cualquier inhibidor moderado o fuerte de CYP3A4 (como ketoconazol, voriconazol, posaconazol, itraconazol, ritonavir, cobicistat y claritromicina)
• Uso actual de cualquier inhibidor de la proteasa del VIH (debido a la inhibición de CYP3A4)

• Uso actual de cualquier inhibidor potente de la bomba de salida del fármaco P-gp (esto incluye cobicistat, ritonavir, azitromicina y claritromicina)

  • Se permite el uso actual de medicamentos que son sustratos de la gp-P (como TDF, TAF y dolutegravir), pero requerirá una dosificación de venetoclax al menos 6 horas después de la ingesta de esos medicamentos.
  • para los participantes del estudio que reciben TDF o TAF, realizaremos un control renal mejorado mediante la cuantificación de la tasa de filtración glomerular estimada (eGFR) en cada visita del estudio durante la administración de venetoclax
• Uso actual de inductores potentes de CYP3A4 (como carbamazepina, fenitoína, rifampicina y hierba de San Juan); Se pueden usar inductores moderados de CYP3A4 (como bosentán, efavirenz, etravirina, modafinilo y nafcilina), pero se deben evitar en la medida de lo posible.
• Recepción de agentes inmunomoduladores (excluyendo la inmunización) o agentes quimioterapéuticos sistémicos dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio
• Cualquier otra terapia actual o anterior que, en opinión de los investigadores, haría que el individuo no fuera apto para el estudio o influyera en los resultados del estudio.
• Hipersensibilidad conocida a los componentes de venetoclax o sus análogos
• Cualquier enfermedad médica aguda significativa en las últimas 4 semanas
• Cualquier evidencia de una infección oportunista activa definitoria de SIDA
• Individuos que tienen la intención de modificar su régimen de TAR dentro del período de estudio
• Enfermedad gastrointestinal actual o reciente o cirugía gastrointestinal que pueda afectar la absorción del fármaco en investigación
• Consumo activo de alcohol o sustancias que, en opinión del investigador, impedirán el cumplimiento adecuado de la terapia o los procedimientos del estudio.
• No puede o no quiere cumplir con los procedimientos del protocolo.
• Historia de malignidad o trasplante, excluyendo carcinoma de células basales tratado adecuadamente
• Coinfección con hepatitis B o C (las personas con una infección previa por hepatitis C que ahora está eliminada son elegibles para la inscripción)
• Deterioro de la función hepática con AST o ALT > 3 veces el límite superior de lo normal
• Insuficiencia hepática grave (Clase C) según lo determinado por la clasificación de Child-Pugh
• Deterioro de la función renal con aclaramiento de creatinina estimado (eGFR) <50 ml/min
• Disfunción cardíaca significativa
• Mujeres que están embarazadas o amamantando o Mujeres en edad fértil (WOCBP) que no quieren o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo como se especifica en los criterios de inclusión

• Los siguientes valores de laboratorio en la selección (las pruebas de laboratorio pueden repetirse, según lo indicado clínicamente, para obtener valores aceptables antes de que se concluya la falla en la selección, pero las terapias de apoyo no deben administrarse dentro de la semana anterior a las pruebas de selección)

  • Transaminasas hepáticas (AST o ALT) ≥3 x límite superior normal (LSN)
  • FGe <50 ml/min
  • Recuento de plaquetas ≤100 x109/L
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≤1,5x109/L
  • Hemoglobina <10,0 g/dL
  • Recuento total de linfocitos <800 células/yL
  • Recuento de células T CD4+ <500 células/yL